Home > Behandelingen > Cremes > Ketamine creme bij neuropathische pijn

Ketamine creme bij neuropathische pijn

wijze_creme_3.jpg In ons instituut hebben we samen met een internationaal team van pijnspecialisten en een externe apotheker een speciale creme ontwikkeld om ernstige pijnen te behandelen via de huid, op basis van ketamine en palmitoylethanolamide. Sinds 2016 hebben we ook een broertje van deze creme ontwikkeld, die mogelijk nog beter werkt, de fenytoine creme. Maar hier eerst meer aandacht voor de ketamine INP creme!

Ketamine is een pijnstillend middel dat in de jaren 70 van de vorige eeuw is ontwikkeld. Het geven van ketamine met infusen levert wel pijnstilling op, maar kan ook veel bijwerkingen veroorzaken, vooral bij de hoge doseringen die anesthesisten gebruiken.

Het toedienen van ketamine via de huid bij centrale neuropathische pijn, met de zogenaamde iontoforese procedure, is onwerkzaam (volgens de enige klinische studie die ooit op dat gebied gepubliceerd is), terwijl de kosten wel erg hoog zijn. Deze iontoforetische methode word tin ziekenhuizen door anesthesisten toegepast. Uit ons onderstaand betoog zal blijken dat een simpele en goedkope ketaminecreme 10% wel effectief pijnstillend is, en dat deze pijnstillende creme zonder bijwerkingen ook gewoon thuis gegeven kan worden.

Pijnstillende creme, geen pijnstillende zalf!

De ketamine creme wordt inmiddels ook door neurologen en anesthesisten in Nederland en daarbuiten voor patienten met veel pijn met succes voorgeschreven. De creme maakt onderdeel uit van de missie van ons instituut: bijwerkingsarme pijnstilling is een recht van de patient, en met name ook voor ouderen! onze ketamine creme zit in een speciale basis, waardoor de werkzaamheid optimaal is, de INP basis, waarin o.a. palmitoylethanolamide zit.
Pijnstillende creme, geen pijnstillende zalf!

Racemisch ketamine als analgeticum

Wij werken sinds jaren met 10% ketanine creme, in een speciale basis creme met daarbij 1% palmitoylethanolamide, waardoor de pijnstillende effecten versterkt worden. Deze creme voldoet uitstekend bij mensen die ernstige neuropathische pijnen en litteken pijnen hebben. Vooral de branderigheid wordt vaak meteen (binnen 30 minuten) minder. We hebben expliciet gekozen voor een pijnstillend palet op basis van creme’s en geen zalven ontwikkeld. Pijnstillende zalf is namelijk heel lastig smeerbaar. Daarom geen pijnstillende zalven bij ons, maar pijnstillende creme’s.
Er is inmiddels een zeer ruime hoeveelheid literatuur beschikbaar over de analgetische werkzaamheid van het racemisch ketamine (dat bevat links en rechtsdraaiend ketamine). De doseringen voor pijnvermindering zijn beduidend lager dan die van anesthetische doseringen zoals die door de anesthesist binnen het ziekenhuis ingezet worden.

De effecten van ketamine in diermodellen voor neuropathische pijn zijn zeer duidelijk en goed gedocumenteerd.[1][2][3] Gecontroleerde klinische studies naar de waarde als analgeticum bij neuropathische pijnen zijn al sinds 15 jaar bekend. [4][5]

Sinds die eerste twee studies uit 1994/1995 zijn er vele studies verschenen die de werkzaamheid en veiligheid van ketamine ondersteunen als een analgeticum, we noemen er een paar:

  1. Een bolus voor de operatie leidt tot minder postoperatieve pijn.[5][7]
  2. Lage dosis subcutane infusen verminderen pijn bij kanker [8]
  3. Lage dosering parenteraal ketamine vermindert moeilijk behandelbare pijnen bij neuropathische syndromen.[9][10][11]
  4. Orale ketamine via het infuus kan pijn bij refractaire pijnsyndromen verminderen.[12]
  5. Orale ketamine verlaagt amputatie pijnen.[13][14][15]
  6. Langdurige orale therapie is effectief en veilig.[16][17][18]
  7. Ketamine in de vorm van topicale olie is effectief bij CRPS type 1.[19]
  8. Orale ketamine bleek effectief bij pijn na een beroerte, beschreven in een case report.[20]
  9. Een locale ketamine gel bleek effectief bij neuropathische pijnen [21]
  10. Lollies met 25 mg ketamine zijn in ontwikkeling.[22]
  11. Ketamine oraal, intranasaal, transdermaal, rectaal en subcutaan verminderen alle neuropathische pijnen.[23][24]

Ketamine INP-creme ontwikkeling binnen ons instituut

Een aantal jaar geleden is met input van ons instituut een magistrale creme op basis van racemisch ketamine 10% ontwikkeld. Deze creme hebben we inmiddels bij vele patienten met heftige neuropathische pijnen succesvol ingezet.[25] Ten opzichte van de iontoforese is deze creme bijzonder kosteneffectief.

De biologische zinvolheid van deze creme hangt samen met het feit dat ook in de zogenaamde periferie, op de gemyeliniseerde en de ongemyeliniseerde zenuwvezels NMDA recptoren aanwezig zijn. Lokale injecties met antagonisten van deze receptoren verminderen de pijn. Tijdens ontstekingsprocessen nemen deze NMDA receptoren zelfs toe, en dit vorm een deel van de zogenaamde perifere sensitzatie. Maar het belangrijkst is de klinische steun voor de zinvolheid van ketamine, een NMDA antagonist n creme bij neuropathische pijn.

Ook klinisch onderzoek, hierboven besproken, laat zien dat ketamine creme zinvol is om in te zetten bij neuropathische pijn. Naast gevalsbeschrijvingen, o.a. uit ons instituut, zijn er tevens een behoorlijk aantal klinische studies uitgevoerd die de effectiviteit en de veiligheid van ketamine creme ondersteunen. Een deel van deze studies zijn dubbelblind en placebo gecontroleerd uitgevoerd.

We hebben deze ketamine creme ontwikkeld op basis van de uitgebreide literatuur over de effectiviteit en de veiligheid van ketamine als analgeticum, de werkzaamheid ervan als creme en de aanwezigheid van perifere receptoren voor ketamine in de huid. [26] De transdermale toedieningsvorm van ketamine werd ook door de International Association for the Study of Pain (IAFP) expliciet aangemerkt besproken als zinvolle toevoeging aan ons therapeutisch armamentarium, juist vanwege de aanwezigheid van deze perifere receptoren. Dit was de aanleiding voor de ontwikkeling van de transdermale ketamine patch, die eveneens getest is en gerapporteerd werd door de IAFP (IAFP newsletter clinical update 2007, XV, 3, june 2007).

Iontoforese met ketamine is niet werkzaam

Anesthesiologen geven iontoforetisch ketamine als dagbehandeling, intramuraal, voor de prijs van ongeveer 3000 – 5000 Euro voor een cyclus van 10 behandelingen. Helaas is er voor deze interventie geen wetenschappelijke ondersteuning, integendeel.

Iontoforetisch linksdraaiende ketamine, S(+)-ketamine, bleek in een Nederlandse dubbelblinde studie getest te zijn bij 33 patienten met centrale neuropathische pijn, zonder meetbare verschillen in pijnstilling op de VAS-schaal tussen de groep die placebo kreeg en de twee groepen (50 mg en 75 mg) die S(+)-ketamine kregen via iontoforese.[27] Iedere dag gedurende 5 dagen is iontoforese gegeven. De groep met 75 mg iontoforese had ten opzichte van de placebogroep wel op de secundaire eindpunten significant effect: verbetering van kwaliteit van leven en de gezondheidsstatus. Er is geen enkele andere studie op dit vlak gepubliceerd, zodat we mogen stellen dat vooralsnog iontoforese met S-ketamine geen pijnreductie lijkt te geven.

Daarom menen wij dat topicale, magistrale 10% ketamine creme een beter alternatief is, een alternatief dat ook goedkoper is, terwijl bovendien blijkt dat de creme duidelijk werkzaam is. Het verdere voordeel is voorts dat de patient elke dag creme kan appliceren, terwijl de iontoforetische behandeling de patient een hele dag kost. We geven nu enkele details over de veiligheid en de werkzaamheid van racemisch ketamine creme.

Ketamine creme bij chronisch regionaal pijn syndroom (CRPS)

Ketamine creme is inmiddels goed onderzocht en de effecten alsmede de veiligheid ervan zijn gedocumenteerd.

In een academische cross-over dubbelblinde studie met 20 CRPS patienten (chronisch regionaal pijn syndroom) bleek dat racemisch-ketamine creme 10% duidelijk beter effect had op de aanrakingspijn dan een placebocreme.[28] In de afbeelding is te zien dat alleen op het pijnlijke ledemaat ketamine effect heeft, terwijl op het gezonde ledemaat geen biologische effecten meetbaar zijn.

ketamine.jpg

Een uur na het aanbrengen van de creme, wanneer de topspiegel in het bloed verwacht werd, kon in het bloed geen ketamine, noch de metaboliet norketamine gevonden worden.

Verder is in een serie publicaties nog eens duidelijk geworden, dat ketamine creme significante pijnstilling veroorzaakt.[29][21]

We hebben voor een racemisch mengsel van ketamine gekozen, en niet voor alleen de S-ketamine variant, omdat er in de literatuur eigenlijk nergens duidelijk bewezen is, dat de R variant de psychotrope problemen geheel verklaart, en aangezien beide enantiomeren vermoedelijk bijdragen aan de analgesie. Voorts blijkt uit de bovenstaande studie dat ketamine 10% creme geen aantoonbare bloedspiegels van ketamine en norketamine bewerkstelligt.

In een gevalsbeschrijving uit onze kliniek hebben we een patient met CRPS voorgesteld.[31] Deze patient ondervond veel bijwerkingen van orale analgetische medicatie. Wij hebben hem naast amitriptyline 5% creme ook ketamine 10% creme en DMSO 50% creme voorgeschreven. Bij het toevoegen van elke nieuwe creme werd de pijn duidelijk steeds, stap voor stap minder, geheel in lijn met de moderne multimodale behandeling van chronische pijnen.

Gordelroospijn behandelen met ketamine creme

Gordelroospijn is een zeer vervelende pijn die ontstaat na een infectie en het opvlammen van herpes zoster. Ketamine creme werd geevalueerd bij 23 patienten met herpes zosterpijn.[32] Duidelijke pijnvermindering was aanwezig bij 65% van de patienten. Wij zetten ook bij deze indicatie vaak ketamine creme in, soms ook met daarbij DMSO creme en amitriptyline creme.

Vermindering van overgevoeligheid bij hete peper

Ketamine blijkt ook de overgevoeligheid van capsaicine te doen verminderen.[33] In een studie met 9 vrijwilligers werd eerst ketamine 5% op de huid aangebracht waarna capsaicine in de huid werd gespoten. De overgevoeligheid die de capscaine normaal veroorzaakt, was verminderd.

Concentratie van ketamine in creme van belang: dosis werkingscurve

Vermoedelijk is de optimale dosering om pijnstilling te bereiken 10%. Wij zien in ieder geval in onze kliniek daar goede resultaten mee, conform de bovenstaande literatuur.

Lagere doseringen zijn ook in studies getest, maar die hadden veelal een suboptimaal effect. Twee studies waarbij lage concentraties van ketamine 0,5% en 1% in combinatie met amitriptyline van 1% en 2% werden onderzocht, konden geen effectiviteit aantonen.[34][35] In een andere dubbelblinde studie werden 208 patienten geincludeerd met neuropathische pijn na chemotherapie. De ene groep kreeg een combinatiegel van amitriptyline 4%, ketamine 2% en baclofen 1%, de andere groep kreeg een placebogel.[36] Het bleek dat de combinatie enig effect had, vooral op de tintelende, krampende, schietende en brandende pijn. Echter een robuust effect was helaas niet aan te tonen omdat de concentratie van de onderdelen in de creme waarschijnlijk te laag was volgens de auteurs.

Een hogere concentratie ketamine van 2% en amitriptyline 4% had duidelijk wel een positief effect.[37] Uit 250 patienten die deze creme hebben gebruikt werden 128 patienten geselecteerd die duidelijke pijnstillende effecten bemerkten. Deze patienten werden verdeeld over 3 groepen: ketamine 4% en amitriptyline 2%, ketamine 2% en amtriptyline 1% en placebo. Het bleek dat 30% pijnvermindering bij de groep met de hoogste dosering het meest voorkwam: 46% ten opzichte van 26% in de groep met de lagere dosering en 19% in de placebogroep. Uit deze studie blijkt tevens dat de concentratie een belangrijke rol speelt. Ook ketamine 2% met amitriptyline 1% had op de langere termijn een positief effect.[38]

Boven de 4% begint vermoedelijk de klinische werkzaamheid van ketamine in creme.

Ook uit de volgende gevalsbeschrijving wordt duidelijk dat concentratie van ketamine belangrijk is voor het pijnstillend effect. Het ging om een patient met ernstige neuropathische pijnen door een nieuw medicijn, bortezomib. Deze bijwerkingen zijn moeilijk te behandelen, en alle normale medicatie tegen neuropathische pijn werkte niet. Alleen een gel met o.a. 10% ketamine bleek afdoende:

Treatment with a gel containing ketamine 5%, clonidine 0.5%, and gabapentin 6% was initiated by the Pain Service and applied below the ankles three times a day. Pain ratings improved immediately, with scores averaging 5/10. The percentage of ketamine in the gel was increased to 10%, with a further decrease in pain scores to 3/10. There was marked improvement in symptoms of tingling and allodynia.

The patient has been maintained on the ketamine 10% as part of the combination gel.[39]

Uit deze beschreven studies blijkt een duidelijke dosiswerkingsrelatie: lage doses zijn ineffectief of weinig effectief en hogere doseringen zijn duidelijk pijnstillend.

Veiligheid van ketamine creme

Het blijkt dus dat 10% ketamine creme goed ingezet kan worden zonder noemenswaardige bijwerkingen en zonder dat ketamine in het bloed teruggevonden kan worden, en zonder hinderlijke bijwerkingen. Ook hogere doseringen geven geen ernstige bijwerkingen. In een studie met 55 patienten die aan neuropathische pijn leden, kregen deze een combinatiecreme van ketoprofen en ketamine. De ketamineconcentratie was tussen de 5% en 20%.

De patienten die een hogere concentratie ketamine smeerden, ondervonden meer pijnverlichting en konden ook de hoeveelheid opiaten verminderen. Alleen 2 patienten rapporteerden een fotosensitiviteit (huidreactie van de zon en de ingesmeerde huid) en 1 persoon rapporteerde lichte duizeligheid en verminderde concentratie.[40]

Ratio van toediening combinatie analgetica via cremes

Wij werken, conform de multimodale therapie van neuropathische pijnen, met meerdere middelen in magistrale topicale cremes.

Bij cremes voegen we stap voor stap een stof uit een klasse van de analgetica toe. Meestal bestaan de combinaties uit cremes die ketamine (10%), amitriptyline (5% of 10%), gabapentine (10%) of baclofen (5%) bevatten.

We hebben voor die vier stoffen gekozen, omdat ze complementaire werkingsmechanismen hebben. Amitriptyline beinvloedt de noradrenaerge en serotonerge zenuwen, en werkt via de adenosine A receptor, baclofen is een GABA kanaal modulator, ketamine is een NMDA receptor antagonist, en gabapentine een calciumkanaal remmer.

Deze vier mechanismen spelen bij neuropathische pijn een rol in het ontstaan en de handhaving van de pijn. Voorts zijn er aanwijzingen dat ketamine ook de gliacellen tot rust kan brengen, via een additioneel mechanisme, het zogenaande c-Jun N-terminal kinase (JNK).[41]

Samenvatting: ketamine creme is goedkoop en een werkzaam alternatief voor S-ketamine iontoforese

Ketamine topicaal is een werkzaam analgeticum, met een duidelijke dose-response, waarbij doseringen onder de 4% weinig werkzaam zijn, en onder de 2% niet werkzaam zijn. Boven de 4% zijn topicale cremes alleen of in combinatie met andere analgetica wel werkzaam. Vooral 10% en 20% ketamine zijn topicaal werkzaam, zo bleek uit een aantal studies, die we hierboven bespraken.

De magistrale ketamine 10% creme blijkt in Nederland een veel goedkoper alternatief dan de veel duurdere ketamine iontoforese, waarvan de werkzaamheid afwezig bleek te zijn.

Ketamine zalf?

Sommige patienten vragen ook wel eens naar ketamine zalf. Zalf is een vetter smeersel dat er veel langer over doet om in de huid opgenomen te worden. Daarom heeft ons instituut geen ketamine zalf ontwikkeld, maar heel speciaal een creme. Zalven met ketamine, of bijvoorbeeld met amitriptyline zijn veel minder prettig in het gebruik. Zalven zijn wel geschikt voor hele bijzondere toepassingen, meestal in de dermatologie. Maar zalven met pijnstillende middelen erin zijn veel mninder handig. Daarom geen ketamine zalf, maar een creme.

Hier volgen twee voorbeelden van patienten uit onze kliniek:

en

Auteurs: D.J. Kopsky, arts en prof dr. J.M. Keppel Hesselink, arts-farmacoloog, oktober 2011

Revisie november 2011, revisie maart 2012, JMKH; revisie dec 2013, JMKH

Referentie

[1] Mao J, Price DD, Hayes RL, Lu J, Mayer DJ, Frenk H. | Intrathecal treatment with dextrorphan or ketamine potently reduces pain-related behaviors in a rat model of peripheral mononeuropathy. | Brain Res. | 1993 Mar 5;605(1):164-8.

[2] Stemler I. | Advocating for the traumatically brain injured child. | Chart. | 1992 Oct;89(8):6.

[3] Holtman JR Jr, Crooks PA, Johnson-Hardy JK, Hojomat M, Kleven M, Wala EP. | Effects of norketamine enantiomers in rodent models of persistent pain. | Pharmacol Biochem Behav. | 2008 Oct;90(4):676-85.

[4] Backonja M, Arndt G, Gombar KA, Check B, Zimmermann M. | Response of chronic neuropathic pain syndromes to ketamine: a preliminary study. | Pain. | 1994 Jan;56(1):51-7.

[5] Persson J, Axelsson G, Hallin RG, Gustafsson LL. | Beneficial effects of ketamine in a chronic pain state with allodynia, possibly due to central sensitization. | Pain. | 1995 Feb;60(2):217-22.

[6] Persson J, Axelsson G, Hallin RG, Gustafsson LL. | Beneficial effects of ketamine in a chronic pain state with allodynia, possibly due to central sensitization. | Pain. | 1995 Feb;60(2):217-22.

[7] Mathisen LC, Skjelbred P, Skoglund LA, Oye I. | Effect of ketamine, an NMDA receptor inhibitor, in acute and chronic orofacial pain. | Pain. | 1995 May;61(2):215-20.

[8] Mercadante S, Lodi F, Sapio M, Calligara M, Serretta R. | Long-term ketamine subcutaneous continuous infusion in neuropathic cancer pain. | J Pain Symptom Manage. | 1995 Oct;10(7):564-8.

[9] Fitzgibbon EJ, Hall P, Schroder C, Seely J, Viola R. | Low dose ketamine as an analgesic adjuvant in difficult pain syndromes: a strategy for conversion from parenteral to oral ketamine. | J Pain Symptom Manage. | 2002 Feb;23(2):165-70.

[10] Klepstad P, Borchgrevink PC. | Four years' treatment with ketamine and a trial of dextromethorphan in a patient with severe post-herpetic neuralgia. | Acta Anaesthesiol Scand. | 1997 Mar;41(3):422-6.

[11] Ben-Ari A, Lewis MC, Davidson E. | Chronic administration of ketamine for analgesia. | J Pain Palliat Care Pharmacother. | 2007;21(1):7-14.

[12] Broadley KE, Kurowska A, Tookman A. | Ketamine injection used orally. | Palliat Med. | 1996 Jul;10(3):247-50.

[13] Nikolajsen L, Hansen PO, Jensen TS. | Oral ketamine therapy in the treatment of postamputation stump pain. | Acta Anaesthesiol Scand. | 1997 Mar;41(3):427-9.

[14] Villanueva-Perez VL, Cerdá-Olmedo G, Samper JM, Mínguez A, Monsalve V, Bayona MJ, De Andrés JA. | Oral ketamine for the treatment of type I complex regional pain syndrome. | Pain Pract. | 2007 Mar;7(1):39-43.

[15] Nikolajsen L, Hansen CL, Nielsen J, Keller J, Arendt-Nielsen L, Jensen TS. | The effect of ketamine on phantom pain: a central neuropathic disorder maintained by peripheral input. | Pain. | 1996 Sep;67(1):69-77.

[16] Tsubaki T. | [Present status of clinical neurology in Japan. (2) Motor neuron disease]. | Rinsho Shinkeigaku. | 1976 Dec;16(12):841-4.

[17] Zimmer C, Treschan TA, Meier S, Nosch M. | [Long-term treatment with oral ketamine. Case report of a female patient with therapy-resistant post-herpetic neuralgia]. | Schmerz. | 2009 Oct;23(5):525-7.

[18] Carpenter JL, Tramont EC, Branche W. | Failure of routine methods in the diagnosis of chronic brucellosis. | South Med J. | 1979 Jan;72(1):90-1.

[19] Ushida T, Tani T, Kanbara T, Zinchuk VS, Kawasaki M, Yamamoto H. | Analgesic effects of ketamine ointment in patients with complex regional pain syndrome type 1. | Reg Anesth Pain Med. | 2002 Sep-Oct;27(5):524-8.

[20] Vick PG, Lamer TJ. | Treatment of central post-stroke pain with oral ketamine. | Pain. | 2001 May;92(1-2):311-3.

[21] Gammaitoni A, Gallagher RM, Welz-Bosna M. | Topical ketamine gel: possible role in treating neuropathic pain. | Pain Med. | 2000 Mar;1(1):97-100.

[22] Chong C, Schug SA, Page-Sharp M, Jenkins B, Ilett KF. | Development of a sublingual/oral formulation of ketamine for use in neuropathic pain: Preliminary findings from a three-way randomized, crossover study. | Clin Drug Investig. | 2009;29(5):317-24. doi: 10.2165/00044011-200929050-00004.

[23] Kronenberg RH. | Ketamine as an analgesic: parenteral, oral, rectal, subcutaneous, transdermal and intranasal administration. | J Pain Palliat Care Pharmacother. | 2002;16(3):27-35.

[24] Yanagihara Y, Ohtani M, Kariya S, Uchino K, Hiraishi T, Ashizawa N, Aoyama T, Yamamura Y, Yamada Y, Iga T. | Plasma concentration profiles of ketamine and norketamine after administration of various ketamine preparations to healthy Japanese volunteers. | Biopharm Drug Dispos. | 2003 Jan;24(1):37-43.

[25] Keppel Hesselink JM, Kopsky, DJ. | Letter to the Editor. | Current Therapeutic Research | 2010:71(6),416-417.

[26] Petrenko AB, Yamakura T, Baba H, Shimoji K. | The role of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in pain: a review. | Anesth Analg. | 2003 Oct;97(4):1108-16.

[27] Vranken JH, Dijkgraaf MG, Kruis MR, van Dasselaar NT, van der Vegt MH. | Iontophoretic administration of S(+)-ketamine in patients with intractable central pain: a placebo-controlled trial. | Pain. | 2005 Nov;118(1-2):224-31. Epub 2005 Oct 3.

[28] Finch PM, Knudsen L, Drummond PD. | Reduction of allodynia in patients with complex regional pain syndrome: A double-blind placebo-controlled trial of topical ketamine. | Pain. | 2009 Nov;146(1-2):18-25. Epub 2009 Aug 22.

[29] Henson P, Bruehl S. | Complex regional pain syndrome: state of the art update. | Curr Treat Options Cardiovasc Med. | 2010 Apr;12(2):156-67.

[30] Gammaitoni A, Gallagher RM, Welz-Bosna M. | Topical ketamine gel: possible role in treating neuropathic pain. | Pain Med. | 2000 Mar;1(1):97-100.

[31] Kopsky DJ, Keppel Hesselink JM. | Multimodal Stepped Care Approach Involving Topical Analgesics for Severe Intractable Neuropathic Pain in CRPS Type 1: A Case Report. | Case Report Med. | 2011;2011:319750. Epub 2011 Oct 17.

[32] Quan D, Wellish M, Gilden DH. | Topical ketamine treatment of postherpetic neuralgia. | Neurology. | 2003 Apr 22;60(8):1391-2.

[33] Pöyhiä R, Vainio A. | Topically administered ketamine reduces capsaicin-evoked mechanical hyperalgesia. | Clin J Pain. | 2006 Jan;22(1):32-6.

[34] Lynch ME, Clark AJ, Sawynok J. | A pilot study examining topical amitriptyline, ketamine, and a combination of both in the treatment of neuropathic pain. | Clin J Pain. | 2003 Sep-Oct;19(5):323-8.

[35] Lynch ME, Clark AJ, Sawynok J, Sullivan MJ. | Topical 2% amitriptyline and 1% ketamine in neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. | Anesthesiology. | 2005 Jul;103(1):140-6.

[36] Barton DL, Wos EJ, Qin R, Mattar BI, Green NB, Lanier KS, Bearden JD 3rd, Kugler JW, Hoff KL, Reddy PS, Rowland KM Jr, Riepl M, Christensen B, Loprinzi CL. | A double-blind, placebo-controlled trial of a topical treatment for chemotherapy-induced peripheral neuropathy: NCCTG trial N06CA. | Support Care Cancer. | 2011 Jun;19(6):833-41. Epub 2010 May 25.

[37] Lockhart E | Topical combination of amitriptyline and ketamine for post herpetic neuralgia. | J Pain 2004: 5 (suppl 1):82

[38] Lynch ME, Clark AJ, Sawynok J, Sullivan MJ. | Topical amitriptyline and ketamine in neuropathic pain syndromes: an open-label study. | J Pain. | 2005 Oct;6(10):644-9.

[39] Prommer EE. | Topical analgesic combinations for bortezomib neuropathy. | J Pain Symptom Manage. | 2009 Mar;37(3):e3-5. Epub 2009 Jan 25.

[40] Vargas-Schaffer G, Steverman A. | Effectiveness of ketoprofen and ketamine topical cream in neuropathic pain. A pilot study | Congress 11th annual McGill Pain Day | 2007

[41] Mei XP, Zhang H, Wang W, Wei YY, Zhai MZ, Wang W, Xu LX, Li YQ. | Inhibition of spinal astrocytic c-Jun N-terminal kinase (JNK) activation correlates with the analgesic effects of ketamine in neuropathic pain. | J Neuroinflammation. | 2011 Jan 24;8(1):6.

Gerelateerde artikelen