Nav1.7 blocker PF-05089771 werkt niet bij diabetische neuropathie

Deze nieuwe veelbelovende stof, de Nav1.7 blocker PF-05089771 werkte helaas niet bij diabetische neuropathie.[1] Nieuwe goede en verdraagbare pijnstillers maken is niet eenvoudig! 

105849827-motortion-Dreamstime-INP-Instituut-voor-Neuropathische-Pijn nav1.7 blockerPijnlijke diabetische perifere neuropathie (DPN) is aanwezig bij maximaal 25% van de diabetische patiënten. Het komt vooral voor bij type 2 diabetes.

Bij pijnlijke diabetische neuropathie klagen patiënten over brandende, stekende of elektrische pijn. Dit kan een grote invloed hebben op de algemene gezondheid en het welzijn als gevolg van slaapstoornissen, angst en depressie.

Nieuwe middelen tegen deze pijn worden intensief gezocht. Helaas niet altijd met gunstig resultaat!

Geneesmiddelen tegen diabetische pijn

Geneesmiddelen met natriumkanaal blokkeringsactiviteit zoals lokale verdovende middelen (lidocaïne) en bepaalde middelen tegen epilepsie (Fenytoine, gabapentine, Pregabaline, tegretol) en anti-depressiva (fluoxetine, Amitriptyline) zijn nuttig bij het behandelen en behandelen van pijnlijke diabetische neuropathie.

Effectiviteit van natrium kanaal blokkers is beperkt door het centrale zenuwstelsel en cardiovasculaire bijwerkingen vanwege gebrek aan selectiviteit voor het blokkeren van specifieke subtypes van voltage-gated natriumkanalen (VGSC).

De hypothese is dat meer selectieve remming van de belangrijkste natriumkanalen die betrokken zijn bij pijnreacties zou meer volledige remming met minder bijwerkingen mogelijk moeten maken.

Het Nav1.7 kanaal en pijn

Nav1.7 wordt voornamelijk tot expressie gebracht in primaire afferente nociceptieve en sympathische neuronen. Het is een belangrijk therapeutisch doelwit, omdat genetische en dierstudies bij dieren en mensen wezen op een essentiële rol van dit kanaal bij pijntransductie en geleiding.

PF-05089771 is een nieuw en in diermodellen krachtige, selectieve en perifeer beperkte Nav1.7-blokker. Dit middel had robuuste werkzaamheid in een reeks elektrofysiologische testen. PF-05089771 is ook veilig gebleken en wordt goed verdragen door gezonde vrijwilligers bij doses tot 2,4 g eenmaal daags.

Een nieuwe studie bij diabetische polyneuropathie

De studie was opgezet als een vier weken durend bewijs van onderzoek naar de werkzaamheid van parallelle groepen, met nauwgezette naleving van IMMPACT richtlijnen voor het verbeteren van de gevoeligheid in klinische onderzoeken.

Patiënten werden gerekruteerd uit 26 ziekenhuizen in de VS. Vrouwen en mannen in de leeftijd van 18 tot 80 jaar kwamen in aanmerking voor de proef. Als zij een diagnose van diabetes type 2 met hemoglobine A1c (HbA1c) -niveaus van ≤11% hadden. Proefpersonen moesten een diagnose van diabetische distale symmetrische sensomotorische polyneuropathie hebben.

Vergelijk met Lyrica en placebo

Het experimentele middel werd vergeleken met Lyrica en placebo. Tijdens de dubbelblinde, dubbele dummy-behandelingsfase ontvingen de patiënten ofwel PF-05089771 (150 mg tweemaal daags) of Pregabaline (actieve controlemedicatie voor de studie, 150 mg / tweemaal daags), of placebo.

Voor ieder van de behandelingsgroepen PF-05089771, placebo en Pregabaline was een monstergrootte van ongeveer 40 completers vereist. Het primaire eindpunt was de gemiddelde pijnscore afgeleid van de NRS-pijnscores gedurende de laatste 7 dagen van week 4 van de dubbele dummy dubbelblinde behandelingsperiode, op basis van de volledige analyseset (FAS).

Dat betekent, alle patiënten die waren gerandomiseerd en die tenminste één dosis van de onderzoeksbehandeling hadden ontvangen.

Patiënten in de studie

135 patiënten werden gerandomiseerd en behandeld, van wie er 44 PF-05089771 kregen. 46 proefpersonen kregen Pregabaline en 45 proefpersonen kregen een placebo. In totaal voltooiden 121 proefpersonen de studie en 14 stopten met studeren. Alle gerandomiseerde onderwerpen werden opgenomen in de veiligheidsanalyse.

Er waren geen duidelijke verschillen tussen de drie behandelingsgroepen. Behalve de kortere duur van de diabetische neuropathie sinds diagnose in de PF-05089771 groep, in vergelijking met de andere twee behandelingsgroepen.

Teleurstellend resultaat Pregabaline en PF-05089771

Er was slechts een trend voor een verlaging van de wekelijkse gemiddelde pijnscore in de behandelgroep PF-05089771. Maar dit was niet statistisch duidelijk vergeleken met placebo in week 4, met een gemiddeld verschil van slechts -0,41.

Het effect van PF-05089771 was kleiner dan dat waargenomen met Pregabaline, dat statistisch duidelijk was in vergelijking met placebo in week 4, maar dat was ook heel klein: -0,53. De omvang van de werkzaamheid van PF-05089771 in dit huidige onderzoek werd teleurstellend genoemd.

Hoewel er een trend was naar vermindering van pijn en verbetering van de slaapwaarde bij patiënten met pijnlijke DPN in vergelijking met placebo-behandeling, was dit niet statistisch duidelijk. Daarentegen resulteerde dosering met 150 mg tweemaal daags van de positieve controle Pregabaline in een iets robuust effect op de pijn NRS en de dagelijkse slaapschaal.

Onze oplossing: meer natrium kanalen blokkeren maar dan lokaal!

Wij zagen deze bui al hangen, omdat er met deze stof veel te weinig natrium kanalen geblokkeerd werd. Daarom kozen wij om het breed werkende Fenytoine in te zetten, maar dan wel als lokale crème! Zo blijft de werking behouden, en is er geen systemische bijwerking. De stof werkt alleen daar waar de pijn zit: in de dunne zenuwvezels in de huid!

 

fenytoine-bij-diabetische-pijn-INP

 

Mei 2019, prof. dr. Jan M. Keppel Hesselink, pijnarts
‘Nav1.7 blocker PF-05089771 werkt niet bij diabetische neuropathie’

Bekijk hier video’s van onze patiënten over pijnstillende crèmes.

Wat is Fenytoine crème?

Literatuur over CRPS behandelingen
Publicaties over Fenytoine crème
Het werkingsmechanisme van Fenytoine crème


Referentielijst

[1] McDonnell A, Collins S, Ali Z, Iavarone L, Surujbally R, Kirby S, Butt RP. | Efficacy of the Nav1.7 blocker PF-05089771 in a randomised, placebo-controlled, double-blind clinical study in subjects with painful diabetic peripheral neuropathy. | Pain. | 2018 Aug;159(8):1465-1476. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001227.


Wat kunnen wij voor u betekenen?

Wat kunnen wij voor u betekenen?

Ik ga akkoord met de privacyverklaring*