De relatie tussen Cannabis en PEA

Uit vele onderzoeken blijkt dat er een relatie is tussen de pijnstillende werking tussen Cannabis en PEA. Juist bij neuropathische pijn kan dit goed uitpakken. Want goede pijnstillers zijn er eigenlijk nog niet voor deze ernstige pijn.

Kernpunten van PEA en Cannabis

  • Neuropathische pijn is een lastig te behandelen pijn met de standaard-analgetica
  • Endocannabinoiden hebben een gunstige invloed op neuropathische pijn en ontstekingen via de cannabis-, vanilloid-, en PPARreceptoren, COX-2 en stikstofmonoxide synthase
  • Palmitoylethanolamide (PEA), een van de endocannabinoiden, is een veelbelovend nieuw analgeticum voor neuropathische pijn, zonder noemenswaardige bijwerkingen
  • Naast vermindering van neuropathische pijn, heeft PEA een positieve invloed op huidziekten, zoals eczeem, jeuk en psoriasis.

Meer inzicht in werking Cannabis

115161247-Kirill-Vasilev-Dreamstime-INP Palmitoylethanolamide (PEA) cannabisCannabis wordt al duizenden jaren gebruikt om de pijn te bestrijden. In kleine goed opgezette studies blijkt dat het roken van cannabis de neuropathische pijn kan verminderen.[1][2][3] Echter, de psychedelische effecten van cannabis verhinderen dat dit middel als standaardtherapie wordt gebruikt.

Bijwerkingen komen even vaak voor als bij andere medicatie voor neuropathische pijn.[4] Met de ontdekking van de cannabisreceptoren (CB1, CB2 en later de GPR55) en de endogene cannabinoiden, zoals anandamide (N-arachidonoylethanolamine), is er in de jaren ’90 meer inzicht ontstaan hoe door modulatie van cannabisreceptoren de pijnstillende en ontstekingsremmende effecten optreden.[5]

Naast anandamide behoren ook de analogen Palmitoylethanolamide (PEA), oleolyethanolamide (OEA) en stearoylethanolamide (SEA) tot de groep N-acylethanolamines.[6] Deze verzadigde vetten hebben interessante eigenschappen.

OEA beinvloedt het verzadigingsgevoel en het slaap- en waakritme; PEA heeft een analgetische en ontstekingsremmende werking. PEA en SEA worden ook veelvuldig gebruikt in cosmetica.[7]

Een andere cannabinoid met een afwijkende moleculaire structuur is 2-Arachidonoylglycerol. Vooral PEA, die nu als medische voeding in Nederland op de markt is, vormt een mooie aanvulling op het huidige therapeutische arsenaal ter behandeling van neuropathische pijn, aangezien er nauwelijks bijwerkingen optreden.[8][9]

Metabolisme van Cannabis en PEA

Endocannabinoiden worden aangetroffen in veel verschillende weefsels en bij de meeste zoogdieren.[10] Deze endocannabinoiden worden via enkele enzymatische stappen uit dezelfde precursor gesynthetiseerd: N-Acetyl-phosphatidylethanolamine (NAPE).[11] 

Endocannabinoiden worden vooral door vetzuuramidehydrolase (in het Engels fatty-acid amide hydrolase: FAAH) afgebroken, met als voorkeur anandamide.[12] Remming van dit enzym zorgt voor verhoogde concentratie van anandamide, PEA en OEA.

Een ander afbraakenzym is N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase (NAAA), vooral aanwezig in immuuncellen en dat vooral PEA weer afbreekt.[13] PEA wordt vooral in ontstoken weefsel gevormd. Anandamide en PEA ontstaan zo in ontstoken weefsel (ook in MS laesies), na ischaemie (zoals bij hart- of herseninfarct) en bij degeneratieve aandoeningen (Parkinson en Alzheimer)[14]

Endocannabinoiden spelen een regulerende rol binnen uiteenlopende biologische processen, en er zijn tenminste vier verschillende werkingsmechanismen te onderscheiden. Vandaar ook dat deze stoffen in verschillende diermodellen positieve effecten laat zien, van MS-modellen tot en met diermodellen voor chronische neuropathische pijn.

We zullen het werkingsmechanisme van de endocannabinoiden hierna bespreken en ook de dierexperimentele gegevens waaruit blijkt dat PEA zowel een ontstekingsremmende als een pijnstillende werking heeft en de klinische studies.

Effect op de cannabisreceptor

Sinds de ontdekking van de cannabinoid anandamide en de affiniteit tot de cannabis receptoren CB1 en CB2, zijn een aantal endogene cannabinoiden gevonden, met verschillende affiniteit.[15] CB1 receptoren zijn hoofdzakelijk aanwezig in het brein en CB2 receptoren zijn vooral aanwezig op cellen van het immuunsysteem, zoals lymfocyten, mestcellen en macrofagen.[Jaggar 98]

Zodra de immuuncellen geactiveerd worden, wordt de expressie van CB2 verhoogd.[Jaggar 98] Anandamide en PEA remmen pijn en ontsteking in verschillende diermodellen volgens een dosis-afhankelijke wijze, hoogstwaarschijnlijk via de cannabisreceptoren.[16][17][18]

Anandamide heeft grote affiniteit met de CB receptor, minder met de CB2, en in het geheel niet met de CB2 op de mestcellen. PEA lijkt juist de CB2 receptor te moduleren, en vooral de CB2 receptoren op de mestcel.[15] Een andere studie lijkt deze bevindingen tegen te spreken in het in vitro experiment waarin weinig affiniteit voor de CB2 receptor te vinden was.[20]

Echter in een ontstekingsmodel, waarbij een acute ontsteking in de achterpoot van een rat werd veroorzaakt met zwelling en pijngedrag, werden 3 stoffen met elkaar vergeleken: de synthetische cannabinoidagonist nabilone, de NSAID indometacine en PEA.

Toediening van nabilone 2.5 mg/kg, Palmitoylethanolamide 10 mg/kg, en indomethacin 5 mg/kg, een uur voor de challenge, kon de ontstekingsparameters en het pijngedrag duidelijk verminderen.

Het toedienen van een selectieve CB2 antagonist voorafgaande aan nabilone en PEA hief dat effect op.[21] OEA heeft geen affinititeit tot de cannabisreceptoren,waardoor deze stof dus in essentie niet behoort tot de endocannabinoiden.[22]

Omdat de CB2 vooral tot expressie komt op witte bloedcellen, leek de relatie tussen de remming van ontstekingen aanvankelijk duidelijk, hoewel later bleek dat er andere redenen voor waren. Autacoid Local Inflammation Antagonism (ALIA) werd als term geintroduceerd en ‘ALIAmides’ als verzamelbegrip voor ontstekingsremmers zoals PEA en anandamide.[23]

Beinvloeding van de vanilloidreceptor

Ook beinvloedt anandamide de vanilloidreceptor (TRPV1), een belangrijke receptor voor pijnbeleving. Niet voor niets vinden we recent de opmerking (2011):

  • The current limited treatment options and patiënt suffering have energized a search for new and more effective treatments. Research into the mechanisms of CNP has provided insight into some of these potential new treatment targets. Two such targets, the transient receptor potential (TRP) channel agonists (and antagonist) and cannabinoid agonists, are areas of increased excitement. 
    Of interest, the endocannabinoid system interacts with a number of other pain control systems, eg, endorphins and TRPV receptors. They function mostly as neuromodulator agents and have potent anti-inflammatory effects.

Entourage effect

Hete peper stimuleert de vanilloidreceptor, zodat we hete peper als brandend ervaren. Bij neuropathische pijn is een van de componenten een brandend gevoel. Dit wordt ondermeer veroorzaakt door de stimulatie van de vanilloidreceptor. Het blijkt dat anandamide, evenals PEA en OEA, de activiteit van TRPV1 kan verminderen.[24]

En PEA en OEA kunnen het effect van anandamide op de TRPV1 receptor versterken.[25] Het versterken van het effect van anandamide heet “entourage” effect.

Dit entourage-effect is ook onderzocht op het effect van bloeddrukverlaging door anandamide via de TRPV1. Het bleek dat wanneer PEA toegevoegd wordt aan een lage dosis anandamide die nog geen bloeddrukverlagend effect heeft, er wel een bloeddrukverlaging optreedt.[26] Ook is het entourage-effect van PEA onderzocht op de bloedvaten in de darmen.

PEA crème

Bloedvatverwijdende effecten van anandamide via de TRPV1 worden versterkt door PEA.[27] Een van de theorieën voor dit effect is dat PEA de afbraak van anandamide vertraagt.[28] In een laboratoriumstudie bleek echter dat na het smeren van PEA crème op de huid van ratjes de concentratie anandamide in het weefsel lager was dan in geval een crème zonder PEA werd gesmeerd.[29] 

Verder blijkt PEA via de beinvloeding van de afbraak van anandamide (beide worden afgebroken door FAAH en remmen deze afbraak wederzijds competitief) de humane vanilloidreceptor te stimuleren, en dus de beinvloeding van chronische pijn.[25] Ook deze FAAH competitie wordt het entourage-effect genoemd.[31]

PEA heeft ook invloed op COX-2 en iNOS.

Klinische studies naar PEA en Cannabis

Van alle endocannabinoiden is alleen PEA in de mens onderzocht. Een gesynthetiseerd molecuul dat op PEA lijkt (twee PEA-moleculen aan elkaar verbonden), adelmidrol, is ook in de kliniek onderzocht. In de zeventiger jaren is PEA, onder de naam Impulsin in voormalig Tsjechoslowakije, onderzocht als een booster voor de niet specifieke afweer door Tjechische onderzoekers.[32][33]

Dat resulteerde in klinische studies bij kinderen en volwassenen om een indruk te krijgen of PEA griep kon voorkomen, wat inderdaad leek te gebeuren. In 2 studies met 1345 gezonde mensen, bleek dat na het innemen van 3 maal daags 600 mg PEA gedurende 12 dagen, 40% minder episodes van griepklachten (koorts, hoofdpijn en zere keel) optraden dan bij de placebogroep.[34][35] 

Een soortgelijke placebo-gecontroleerde studie met 457 kinderen liet een trend zien voor PEA.[36]  Onderzoek wees uit dat na het geven van PEA bij kinderen de neutrofiele granulocyten actiever waren en het IgG verhoogd was.[37] Ook verschoof PEA de verhouding van B- en T-lymfocyten, waarbij meer B-lymfocyten aanwezig waren na het innemen van PEA.[38]  

Doordat de fabriek de productie van PEA stopte, is er verder in dit voormalig communistische land geen onderzoek meer gedaan naar PEA.

Chemische karakteristieken

De volledige chemische naam van PEA is N-(2-hydroxyethyl)hexadecanamide, en heeft de structuurformule C18H37NO2,het moleculair gewicht is 299.49, met een smeltpunt van 59-60oC. OEA heeft heeft als chemische naam (Z)-N-(2-hydroxyethyl)octadec-9-enamide,en  heeft de structuurformule C20H39NO2, het moleculair gewicht is 325.53, met een smeltpunt van 59-60oC.

SEA heeft als officiele naam N-​(2-​hydroxyethyl)octadecanamide, en heeft de structuurformule C20H41NO2, het moleculair gewicht is 327.6, het smeltpunt is 101-102oC. Anandamide wordt ook wel genoemd N-arachidonoylethanolamine, en heeft als structuurformule C22H37NO2,het moleculair gewicht is 347.53, met het smeltpunt van 44-45oC. Deze stoffen zijn alle oplosbaar in ethanol en DMSO. 

Slotopmerking

De laatste jaren zijn klinische studies verschenen waaruit blijkt dat PEA, als een van de endocannabinoiden (Cannabis), een veelbelovend analgeticum is voor neuropathische pijn. Ook heeft PEA een ontstekingsremmend effect, ook te zien in andere ziektebeelden, zoals eczeem, en psoriasis. Hoopgevende gegevens zijn beschikbaar van het effect van PEA bij diermodellen voor MS en dwarslaesie.

PEA heeft bijna geen bijwerkingen, en is dus vooral goed in te zetten bij geriatrische patiënten met multimedicatie, of bij patiënten die te veel bijwerkingen ervaren van de standaard neuropathische pijntherapieen. Andere endocannabinoiden zijn nog niet onderzocht in klinische studies. Uit dierstudies blijkt echter dat OEA potentie heeft in de behandeling van obesitas.

PEA is ter registratie aangemeld als medische voeding, aangezien dit molecuul een lichaamseigen stof is. Het zou goed mogelijk kunnen zijn dat PEA ook een positief effect heeft op andere aandoeningen met een ontstekingscomponent, zoals osteoartritis en colitis ulcerosa. Toekomstig onderzoek zal dit moeten uitwijzen.

Prof. dr. J.M. Keppel Hesselink, Drs. D.J. Kopsky, arts
‘De relatie tussen Cannabis en PEA’

Palmitoylethanolamide (PEA) is een doorbraak

Bekijk hier video’s van onze patiënten over PEA.


Referentielijst

[1] Abrams DI, Jay CA, Shade SB, Vizoso H, Reda H, Press S, Kelly ME, Rowbotham MC, Petersen KL. | Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. | Neurology. | 2007 Feb 13;68(7):515-21.

[2] Ellis RJ, Toperoff W, Vaida F, van den Brande G, Gonzales J, Gouaux B, Bentley H, Atkinson JH. | Smoked medicinal cannabis for neuropathic pain in HIV: a randomized, crossover clinical trial. | Neuropsychopharmacology. | 2009 Feb;34(3):672-80. Epub 2008 Aug 6.

[3] Rahn EJ, Hohmann AG. | Cannabinoids as pharmacotherapies for neuropathic pain: from the bench to the bedside. | Neurotherapeutics. | 2009 Oct;6(4):713-37.

[4] Toth C, Au S. | A prospective identification of neuropathic pain in specific chronic polyneuropathy syndromes and response to pharmacological therapy. | Pain. | 2008 Sep 15;138(3):657-66. Epub 2008 Aug 8.

[5] Grant I, Cahn BR. | Cannabis and endocannabinoid modulators: Therapeutic promises and challenges. | Clin Neurosci Res. | 2005;5(2-4):185-199.

[6] O'Sullivan SE. | Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors. | Br J Pharmacol. | 2007 Nov;152(5):576-82. Epub 2007 Aug 20.

[7] Maag, H. | Fatty acid derivatives: important surfactants for household, cosmetic and industrial purposes. | J. Am. Oil Chem. Soc. | 1984: 61, 259-267.

[8] Scholz J, Woolf CJ. | The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. | Nat Neurosci. | 2007 Nov;10(11):1361-8.

[9] Milligan ED, Watkins LR. | Pathological and protective roles of glia in chronic pain. | Nat Rev Neurosci. | 2009 Jan;10(1):23-36.

[10] Lambert DM, Vandevoorde S, Jonsson KO, Fowler CJ. | The palmitoylethanolamide family: a new class of anti-inflammatory agents? | Curr Med Chem. | 2002 Mar;9(6):663-74.

[11] Hansen HS, Diep TA. | N-acylethanolamines, anandamide and food intake. | Biochem Pharmacol. | 2009 Sep 15;78(6):553-60. Epub 2009 May 4.

[12] Muccioli GG. | Endocannabinoid biosynthesis and inactivation, from simple to complex. | Drug Discov Today. | 2010 Jun;15(11-12):474-83. Epub 2010 Mar 19.

[13] Ahn K, McKinney MK, Cravatt BF. | Enzymatic pathways that regulate endocannabinoid signaling in the nervous system. | Chem Rev. | 2008 May;108(5):1687-707. Epub 2008 Apr 23.

[14] Fowler CJ, Rojo ML, Rodriguez-Gaztelumendi A. | Modulation of the endocannabinoid system: neuroprotection or neurotoxicity? | Exp Neurol. | 2010 Jul;224(1):37-47. Epub 2010 Mar 29.

[15] Facci L, Dal Toso R, Romanello S, Buriani A, Skaper SD, Leon A. | Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. | Proc Natl Acad Sci U S A. | 1995 Apr 11;92(8):3376-80.

[16] Farquhar-Smith WP, Rice AS. | Administration of endocannabinoids prevents a referred hyperalgesia associated with inflammation of the urinary bladder. | Anesthesiology. | 2001 Mar;94(3):507-13; discussion 6A.

[17] Jaggar SI, Hasnie FS, Sellaturay S, Rice AS. | The anti-hyperalgesic actions of the cannabinoid anandamide and the putative CB2 receptor agonist palmitoylethanolamide in visceral and somatic inflammatory pain. | Pain. | 1998 May;76(1-2):189-99.

[18] Matzke AJ, Weiger TM, Matzke MA. | Detection of a large cation-selective channel in nuclear envelopes of avian erythrocytes. | FEBS Lett. | 1990 Oct 1;271(1-2):161-4.

[19] Facci L, Dal Toso R, Romanello S, Buriani A, Skaper SD, Leon A. | Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. | Proc Natl Acad Sci U S A. | 1995 Apr 11;92(8):3376-80.

[20] Showalter VM, Compton DR, Martin BR, Abood ME. | Evaluation of binding in a transfected cell line expressing a peripheral cannabinoid receptor (CB2): identification of cannabinoid receptor subtype selective ligands. | J Pharmacol Exp Ther. | 1996 Sep;278(3):989-99.

[21] Conti S, Costa B, Colleoni M, Parolaro D, Giagnoni G. | Antiinflammatory action of endocannabinoid palmitoylethanolamide and the synthetic cannabinoid nabilone in a model of acute inflammation in the rat. | Br J Pharmacol. | 2002 Jan;135(1):181-7.

[22] Galan-Rodriguez B, Suarez J, Gonzalez-Aparicio R, Bermudez-Silva FJ, Maldonado R, Robledo P, Rodriguez de Fonseca F, Fernandez-Espejo E. | Oleoylethanolamide exerts partial and dose-dependent neuroprotection of substantia nigra dopamine neurons. | Neuropharmacology. | 2009 Mar;56(3):653-64. Epub 2008 Dec 7.

[23] Gray GM, Santiago NA. | Intestinal surface amino-oligopeptidases. I. Isolation of two weight isomers and their subunits from rat brush border. | J Biol Chem. | 1977 Jul 25;252(14):4922-8.

[24] Soneji ND, Paule CC, Mlynarczyk M, Nagy I. | Effects of cannabinoids on capsaicin receptor activity following exposure of primary sensory neurons to inflammatory mediators. | Life Sci. | 2010 Jul 31;87(5-6):162-8. Epub 2010 Jun 17.

[25] Smart D, Jonsson KO, Vandevoorde S, Lambert DM, Fowler CJ. | 'Entourage' effects of N-acyl ethanolamines at human vanilloid receptors. Comparison of effects upon anandamide-induced vanilloid receptor activation and upon anandamide metabolism. | Br J Pharmacol. | 2002 Jun;136(3):452-8.

[26] García Mdel C, Adler-Graschinsky E, Celuch SM. | Enhancement of the hypotensive effects of intrathecally injected endocannabinoids by the entourage compound palmitoylethanolamide. | Eur J Pharmacol. | 2009 May 21;610(1-3):75-80. Epub 2009 Mar 14.

[27] Ho WS, Barrett DA, Randall MD. | 'Entourage' effects of N-palmitoylethanolamide and N-oleoylethanolamide on vasorelaxation to anandamide occur through TRPV1 receptors. | Br J Pharmacol. | 2008 Nov;155(6):837-46. Epub 2008 Aug 11.

[28] Costa B, Comelli F, Bettoni I, Colleoni M, Giagnoni G. | The endogenous fatty acid amide, palmitoylethanolamide, has anti-allodynic and anti-hyperalgesic effects in a murine model of neuropathic pain: involvement of CB(1), TRPV1 and PPARgamma receptors and neurotrophic factors. | Pain. | 2008 Oct 31;139(3):541-50. Epub 2008 Jul 3.

[29] Lo Verme J, Fu J, Astarita G, La Rana G, Russo R, Calignano A, Piomelli D. | The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide. | Mol Pharmacol. | 2005 Jan;67(1):15-9. Epub 2004 Oct 1.

[30] Smart D, Jonsson KO, Vandevoorde S, Lambert DM, Fowler CJ. | 'Entourage' effects of N-acyl ethanolamines at human vanilloid receptors. Comparison of effects upon anandamide-induced vanilloid receptor activation and upon anandamide metabolism. | Br J Pharmacol. | 2002 Jun;136(3):452-8.

[31]

[32] Rasková H, Masek K, Linèt O. | Non-specific resistance induced by palmitoylethanolamide. | Toxicon. | 1972 Aug;10(5):485-90.

[33] Hurych J, Holusa R, Effenbergerová E, Mirejovská E. | Attempt to influence silicotic fibrosis by means of N-(2-hydroxyethyl) palmitamide (Impulsin). | Czech Med. | 1980;3(3):218-25.

[34] Masek K, Perlík F, Klíma J, Kahlich R. | Prophylactic efficacy of N-2-hydroxyethyl palmitamide (impulsin) in acute respiratory tract infections. | Eur J Clin Pharmacol. | 1974 Oct 4;7(6):415-9.

[35] Kahlich R, Klíma J, Cihla F, Franková V, Masek K, Rosický M, Matousek F, Bruthans J. | Studies on prophylactic efficacy of N-2-hydroxyethyl palmitamide (Impulsin) in acute respiratory infections. Serologically controlled field trials. | J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol. | 1979;23(1):11-24.

[36] Plesník V, Havrlantová M, Jancová J, Januska J, Macková O. | [Impulsin in the prevention of acute respiratory diseases in school children]. | Cesk Pediatr. | 1977 Jun;32(6):365-9.

[37] Wiedermannová D, Wiedermann D, Lokaj J. | [Prophylactic administration of impulsin to clinically healthy children.--effect on the serum proteins and metabolic activity of granulocytes (author's transl)]. | Cas Lek Cesk. | 1978 Aug 18;117(33):1030-4.

[38] Wiedermannová D, Lokaj J, Wiedermann D. | [Prophylactic administration of impulsin to clinically healthy children. The effect on T and B lymphocytes in peripheral blood (author's transl)]. | Cas Lek Cesk. | 1979 Oct 12;118(40-41):1249-51.


Wat kunnen wij voor u betekenen?

Wat kunnen wij voor u betekenen?

Ik ga akkoord met de privacyverklaring*