Home > Algemeen > Wetenschap > Methadon voor neuropathische pijnen

Methadon voor neuropathische pijnen

Methadon. Klinkt niet goed. Maar soms is het een bijzonder middel voor patienten met neuropathische pijnen. In een Amerikaans tijdschrift voor huisartsen de volgende tabel die voor zichzelf spreekt:

Table 1 Indications for Methadone Treatment for Pain States Cost Morphine allergy Neuropathic pain Opioid adverse effects Pain refractory to other opioids Uncontrolled pain:

Table 1 Indications for Methadone Treatment for Pain States

 

  • Morphine allergy
  • Neuropathic pain
  • Opioid adverse effects
  • Pain refractory to other opioids
  • Uncontrolled pain

In een recent artikel stond over methadon: Methadone appears to have unique properties including N-methyl-D-aspartate antagonist activity that may make it especially useful in the management of intractable neuropathic pain. [1]

En methadon werkt niet alleen via de NMDA receptoren, maar ook via een subtype van de opiaat receptoren, de mu receptor. [2]

Er zijn meer artikelen die aangeven dat methadon voor therapie-refractaire neuropathische pijnen zinvol kan zijn. [3]

Uit verhalen van patienten op het web lijkt het erop dat lage doses (3 maal 5 mg) zinvol kunnen zijn bij de behandeling van uitbehandelde neuropathische pijnen. [4] Wij bevelen aan om als gekozen wordt voor methadon, te beginnen met 3 maal daags 2.5 mg en dan om de 3 dagen de dosis op te hogen naar 5 mg.

Die lage dosering wordt ook in de VS aanbevolen:

….however, with repeated dosing, relatively small doses of methadone may have the analgesic efficacy of much larger doses of morphine.

(https://www.aafp.org/afp/20050401/1353.html)

Methadon: verdere details

We citeren delen van het methadon-protocol van het integraal kankercentrum oost (Nijmegen) dat een goede samenvatting biedt:

Methadon is een synthetisch opioïd dat in het algemeen niet als eerste keuze preparaat in aanmerking komt, ondermeer wegens de bijzondere farmacokinetiek en dynamiek. Het middel heeft een grote interindividuele responsvariabiliteit en dient dus zeer zorgvuldig te worden getitreerd. Methadon werkt behalve op opioïdreceptoren (voornamelijk μ, en δ, ) ook als een NMDA-receptorblokker; deze receptor speelt een rol bij neuropathische pijn.

methadon kan worden voorgeschreven bij neuropathische pijn, wanneer andere medicatie zoals tricyclische antidepressiva, anti-epileptica of opioïden niet effectief zijn gebleken. Beschikbare preparaten Symoron® tablet 5 mg Pinadone® drank 1 mg/ml Methadondrank 5 mg/ml, 100 ml (mixtura methadoni 5 mg/ml FNA)

Farmacokinetiek

Methadon wordt zowel oraal als rectaal goed opgenomen, maar wordt bij voorkeur voor oraal voorgeschreven. Bij een voornemen tot rectale toediening dient men zich ervan te vergewissen dat er geen factoren zijn die de rectale opname kunnen verstoren. De pijnstilling begint na 30-60 minuten, maximaal na 90-120 minuten. Werkingsduur is aanvankelijk 4- 6 uur, na herhaalde toediening ontstaat cumulatie en een langere werkingsduur van 8-12 uur. Halfwaardetijd: 8-75 uur. De biologische beschikbaarheid is ~80%. In het begin moet methadon frequent, naar behoefte, gedoseerd worden om een goed pijnstillend effect te bereiken. De primaire halfwaardetijd van methadon is aanvankelijk kort als gevolg van redistributie naar vetweefsel. Bij iedere volgende dosis neemt de halfwaardetijd toe totdat de spiegel in vetweefsel even hoog is als in plasma. Methadon is zeer sterk lipofiel en stapelt zich in het vetweefsel ook in hersenen, darm, lever, spier, longen, nier en plasma eiwitten. De ongebonden fractie, de actieve fractie, gemiddeld 12%, kan sterk variëren. Dit verklaart mede de variabele respons. Na ca. 1 week kan de toedieningfrequentie verlaagd worden tot 2 x daags. Sommige patiënten behoeven een 4x daagse dosering, terwijl fragiele ouderen vaak met een éénmaal daagse dosering uitkomen. Ook dosisverlaging kan nodig zijn, omdat stapeling kan optreden met intoxicatie als gevolg. Bij cachectische patiënten moet men al eerder overwegen de dosering te verlagen Methadon wordt gemetaboliseerd in de lever en het heeft geen actieve metabolieten, die zouden kunnen stapelen bij een nierfunctiestoornis. Methadon en zijn inactieve metabolieten worden via feces en urine uitgescheiden.

Farmacodynamiek Er is geen voorspelbare relatie tussen het plasmaniveau en het pijnstillend effect. Eenmaal ingesteld behoeft de toedieningfrequentie en de dosishoogte geen aanpassing. Methadon remt de re-uptake van serotonine en norepinephrine, dat kenmerkend is voor de antidepressieve werking. Als antagonist van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren voorkomt methadon centrale sensibilisatie en vermindert het de opioïdtolerantie. Klinisch betekent dit na instelling een stabiele pijnstilling. Indien toch een vermindering van het pijnstillend effect optreedt, moet sterk gedacht worden aan verandering van het metabolisme door toevoegen van medicatie die invloed heeft op dit metabolisme. Omgekeerd geldt dit ook voor plotseling optredende intoxicatieverschijnselen. Zie interacties.

Bijwerkingen De bijwerkingen van methadon zijn hetzelfde als van morfine, nl. sedatie, misselijkheid, braken, obstipatie, duizeligheid, droge mond, miosis, euforie of dysforie, hypotensie, ademhalingsdepressie. NB: Bijwerkingen kunnen –op grond van de farmacokinetiek- ook later nog optreden.

Overdosering Verschijnselen: Pinpoint-pupillen, myoclonieën, ademhalingsdepressie, depressie van het centrale zenuwstelsel (van stupor tot coma), hypothermie, bradycardie, hypotensie en shock. Therapie overdosering: Indien ademfrequentie < 8 per minuut en/of slecht wekbaar en/of cyanose (indien deze symptomen niet logischerwijze voortvloeien uit het natuurlijk beloop van het ziekteproces): Geef i.v. 0,4 mg naloxon, langzaam, in fracties van 0,1 mg tot het gewenste effect optreedt, maximaal 0,4 mg i.v. (dit vanwege acute abstinentie en pijn). Indien men naloxon als antidotum toe wil passen bij ernstige sufheid, zonder acute omstandigheden als ademdepressie en/of cyanose, dient men veel voorzichtiger te doseren, namelijk, na verdunning van 0,4 mg in 10 ml, als fracties van ½ ml (0,02 mg) per 2 minuten. Gezien de lange eliminatiehalfwaardetijd van methadon en de korte halfwaardetijd van naloxon zijn meerdere toedieningen noodzakelijk en blijft regelmatige controle gedurende 48 uur wenselijk. Methadon wordt veel lager gedoseerd dan morfine. Dit geldt des te sterker naarmate de patiënt tevoren meer morfine gebruikte. Er is geen vaste equivalente dosis t.o.v. morfine. Deze kan variëren van 1:4 tot zelfs meer dan 1:30.

Interacties Hier worden enkele middelen genoemd die een effect hebben op het metabolisme van methadon (middels CYP3A4 & CYP2B6); het betreft geen uitputtende lijst. • Metabolismevertragend zijn o.a.: amitriptyline, cimetidine, macroliden antibiotica. • Metabolismeversnellend zijn o.a.: carbamazepine, phenytoïne, rifampicine, phenobarbital.

Toepassing

Uitgangspunt bij de toepassing van methadon is titreren/doseren op geleide van pijn. Doses en doseringsintervallen moeten individueel bepaald worden op geleide van (het aanhouden van) het pijnstillend effect. Lees alvorens u methadon overweegt de volgende waarschuwingen.

Waarschuwingen

 • I.v.m. het risico op stapeling en overdosering wordt aangeraden patiënt klinisch in te stellen op methadon, tenzij strikte monitoring thuis mogelijk is. • Methadon kan QT-tijd verlengen, en torsade de pointes veroorzaken, zeker in combinatie met andere medicatie die QT-tijdverlenging geeft (o.a. amitriptyline, haloperidol, domperidon, antiarrhythmica). • Er zijn vele farmacokinetische en farmacodynamische interacties tussen methadon en andere geneesmiddelen. • Patiënten die methadon gebruiken mogen niet starten of stoppen met andere medicatie zonder overleg met hun behandelend arts i.v.m. mogelijke interacties die overdosering danwel QT-tijdverlenging geven. • Patiënten dienen methadon te gebruiken exact volgens voorschrift; voorschrijver dient patiënt te waarschuwen voor de gevolgen van overdosering, nl. levensbedreigende ademdepressie. • Bij verschijnselen van overdosering (trage, moeizame onregelmatige ademhaling, spiertrekkinkjes, verminderd bewustzijn, extreme slaperigheid, wazig zien, duizeligheid, verwardheid, problemen met denken, spreken, lopen) direct behandelend arts raadplegen.

15 oktober 2009: auteur: prof. dr. Jan M. Keppel Hesselink, arts-farmacoloog

Verdere literatuur:

1. Chen KK. Pharmacology of methadone and related compounds. Ann N Y Acad Sci 1948;51:83-4.

2. Methadone listing as new drug with special requirements and opportunity for hearing. Federal Register 1972;37(242):26790-807. Accessed online November 10, 2004, at: https://www.nida.nih.gov/pdf/monographs/08.pdf.

3. Restrictions on distribution of methadone. Federal Register 1976;41(135):28261-4. Accessed online November 10, 2004, at: https://www.nida.nih.gov/pdf/monographs/08.pdf.

4. Gourlay GK, Cherry DA, Cousins MJ. A comparative study of the efficacy and pharmacokinetics of oral methadone and morphine in the treatment of severe pain in patients with cancer. Pain 1986;25:297-312.

5. Garrido MJ, Troconiz IF. Methadone: a review of its pharmacokinetic/pharmacodynamic properties. J Pharmacol Toxicol Methods 1999;42:61-6.

6. Eap CB, Buclin T, Baumann P. Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone: implications for the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet 2002;41:1153-93.

7. Mercadante S, Sapio M, Serretta R, Caligara M. Patient-controlled analgesia with oral methadone in cancer pain: preliminary report. Ann Oncol 1996;7:613-7.

8. Davis MP, Walsh D. Methadone for relief of cancer pain: a review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer 2001;9:73-83.

9. Hewitt DJ. The use of NMDA-receptor antagonists in the treatment of chronic pain. Clin J Pain 2000;16(2 suppl):S73-9.

10. Callahan RJ, Au JD, Paul M, Liu C, Yost CS. Functional inhibition by methadone of N-methyl-D-aspartate receptors expressed in Xenopus oocytes: stereospecific and subunit effects. Anesth Analg 2004;98:653-9.

11. De Conno F, Groff L, Brunelli C, Zecca E, Ventafridda V, Ripamonti C. Clinical experience with oral methadone administration in the treatment of pain in 196 advanced cancer patients. J Clin Oncol 1996;14:2836-42.

12. Gardner-Nix JS. Oral methadone for managing chronic nonmalignant pain. J Pain Symptom Manage 1996;11:321-8.

13. Nicholson AB. Methadone for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD003971.

14. Mercadante S, Casuccio A, Fulfaro F, Groff L, Boffi R, Villari P, et al. Switching from morphine to methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients: a prospective study. J Clin Oncol 2001;19:2898-904.

15. Evidence-based recommendations for medical management of chronic non-malignant pain: reference guide for physicians. The College of Physicians and Surgeons of Ontario. November 2000. Accessed online November 10, 2004, at: https://www.cpso.on.ca/Publications/pain.htm.

16. Morley JS, Makin MK. The use of methadone in cancer pain poorly responsive to other opioids. Pain Reviews 1998;5:51-8. Accessed online November 10, 2004, at: https://www.globalrph.com/narcoticonv.htm.

17. Indelicato RA, Portenoy RK. Opioid rotation in the management of refractory cancer pain. J Clin Oncol 2002;20:348-52.

18. American Pain Society. Principles of analgesic use in the treatment of acute pain and cancer pain. 5th ed. Glenview, Ill.: American Pain Society, 2003:16.

19. Ripamonti C, De Conno F, Groff L, Belzile M, Pereira J, Hanson J, et al. Equianalgesic dose/ratio between methadone and other opioid agonists in cancer pain: comparison of two clinical experiences. Ann Oncol 1998;9:79-83.

20. Ripamonti C, Groff L, Brunelli C, Polastri D, Stavrakis A, De Conno F. Switching from morphine to oral methadone in treating cancer pain: what is the equianalgesic dose ratio? J Clin Oncol 1998;16:3216-21.

21. Pereira J, Lawlor P, Vigano A, Dorgan M, Bruera E. Equianalgesic dose ratios for opioids. A critical review and proposals for long-term dosing. J Pain Symptom Manage 2001;22:672-87.

22. Ayonrinde OT, Bridge DT. The rediscovery of methadone for cancer pain management. Med J Aust 2000;173:536-40.

23. Shir Y, Rosen G, Zeldin A, Davidson EM. Methadone is safe for treating hospitalized patients with severe pain. Can J Anesth 2001;48:1109-13.

24. Bruera E, Sweeney C. Methadone use in cancer patients with pain: a review. J Palliat Med 2002;5:127-38.

25. Mercadante S, Casuccio A, Agnello A, Barresi L. Methadone response in advanced cancer patients with pain followed at home. J Pain Symptom Manage 1999;18:188-92.

26. De Castro J, Aguirre C, Rodriguez-Sasiain JM, Gomez E, Garrido MJ, Calvo R. The effect of changes in gastric pH induced by omeprazole on the absorption and respiratory depression of methadone. Biopharm Drug Dispos 1996;17:551-63.

27. Bouer R, Barthe L, Philibert C, Tournaire C, Woodley J, Houin G. The roles of P-glycoprotein and intracellular metabolism in the intestinal absorption of methadone: in vitro studies using the rat everted intestinal sac. Fundam Clin Pharmacol 1999;13:494-500.

28. Tatro DS. Drug interaction facts: the authority on drug interactions. St. Louis, Mo.: Facts and Comparisons, 2005:490-3.

29. Hagen NA, Wasylenko E. Methadone: outpatient titration and monitoring strategies in cancer patients. J Pain Symptom Manage 1999;18:369-75.

30. Ernst E, Bartu A, Popescu A, Ileutt KF, Hansson R, Plumley N. Methadone-related deaths in Western Australia 1993-99. Aust N Z J Public Health 2002;26:364-70.

31. 2004 Drug topics red book: the pharmacist’s trusted companion for more than a century. Montvale, N.J.: Medical Economics, 2004.

Referentie

[1] Moulin DE, Palma D, Watling C, Schulz V. | Methadone in the management of intractable neuropathic noncancer pain. | Can J Neurol Sci. | 2005 Aug;32(3):340-3.

[2] Mizoguchi H, Watanabe C, Yonezawa A, Sakurada S. | New therapy for neuropathic pain. | Int Rev Neurobiol. | 2009;85:249-60.

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 15951657

[4] Hays L, Reid C, Doran M, Geary K. | Use of methadone for the treatment of diabetic neuropathy. | Diabetes Care. | 2005 Feb;28(2):485-7.

Gerelateerde artikelen