Home > Algemeen > Wetenschap > Neuropathische pijn behandelen: doordringen tot de kern van de zaak!

Neuropathische pijn behandelen: doordringen tot de kern van de zaak!

Pijn behandelen vanuit de kern van de zaak: het metabolisme

De behandeling van neuropathische pijn is een groot probleem voor patienten en voor artsen. De hedendaagse middelen voldoen maar mondjesmaat, en zelfs het beste middel helpt hooguit een op de vier patienten. Dat is behoorlijk ontnuchterend. Daarom is het bijzonder belangrijk dat we de behandeling van pijn een niveau dieper gaan brengen dan de relatief oppervlakkige wijze waarop we nu over chronische pijn denken. Want momenteel behandelen we als artsen chronische pijn vooral via oppervlakkige pijnmechanismen. Letterlijk en figuurlijk. Veel huidige pijnstillers werken immers via het beinvloeden van ionkanalen en receptoren. Dat geldt bijvoorbeeld voor amitriptyline, het best werkzame anti-neuropathische pijnmiddel dat we hebben, maar ook voor middelen zoals gabapentine, pregabaline, carbamazepine, duloxetine en ga zo maar door.

Van oppervlakkige targets naar diepere metabolische aanknopingspunten voor neuropathische pijnbehandeling

Gelukkig komt stapje voor stapje de mogelijkheid in zicht om neuropathische pijnsyndromen te behandelen via de beinvloeding van het metabolisme. Dan duiken we met de focus van onze behandeling dieper de cel in, en blijven niet aan de oppervlakte, waar de ionkanalen en de membraanreceptoren liggen. Tegenwoordig hebben we stoffen geïdentificeerd die binnen het celmetabolisme zowel enzymen als genen in hun werkzaamheid kunnen beïnvloeden. We komen zo meer tot de kern van de zaak. Met name als we de mogelijkheid hebben om direct kernreceptoren te beïnvloeden, zoals de PPAR-receptor, werken we in het hart van het metabolisme van de cel en de oorsprong van de neuropathische pijn.

Waren de calcium- en de natriumkanalen, waar vele middelen die nu ingezet worden op werken, de targets van het verleden,[1][2] met de intracellulaire enzymen en de kernreceptoren hebben we targets van de toekomst in onze handen.[3][4] Vooral in het gaan combineren van middelen die via al deze targets werken, kunnen we het biologische en metabole netwerk dat tot neuropathische pijn leidt, beter beïnvloeden en tot meer pijnstilling komen, dan via de oude targets alleen. Het ‘multimodal pain management’ is een begrip dat steeds meer gehanteerd gaat worden. [5] Dat wil zeggen: het behandelen van chronische pijn met verschillende behandelingsvormen en principes.

De nieuwe loot aan de boom van de behandeling van pijn via het beïnvloeden van het metabolisme van de cel en via de kernreceptoren is daarbij zeer waardevol. Met een stof als palmitoylethanolamide hebben we anno 2011 een stof in handen waarmee we direct de metabole stoornissen in chronische pijnsyndromen kunnen corrigeren, en bovendien kan deze stof heel gemakkelijk samen met andere pijnstillers gegeven worden, omdat interacties vooralsnog niet beschreven zijn en ook onwaarschijnlijk zijn. [6][7][8]

Van ionkanaal tot kernreceptor

De laatste jaren ontstaat meer inzicht in het feit dat neuropathische pijn niet alleen afhankelijk is van de werking en het metabolisme van de zenuwcellen maar ook van het metabolisme van de omhullende bindweefselcellen, zoals de glia- en de Schwann-cellen. Als we nu weten dat er op elke zenuwcel in ons centrale zenuwstelsel 9 gliacellen zijn die de zenuwcel omhullen en het metabolisme daarvan beinvloeden, dan wordt duidelijk dat als we nieuwe aanknopingspunten zoeken voor de behandeling van neuropathische pijn, we bij de stofwisseling van die omhullende cellen moeten gaan aankloppen. Dat is een reden dat tegenwoordig in plaats van neuropathische pijn, ook wel van gliopathische pijn gesproken wordt![9]

pea.png

Door nu te zoeken naar nieuwe kennis die samenhangt met het gestoorde metabolisme bij neuropathische pijn in de glia, de zenuwcellen, de Schwann-cellen en de cellen van het geactiveerde immuunsysteem positief moduleren, krijgen we nieuwe pijnstillers in handen. Palmitoylethanolamide is een voorbeeld van een nieuw middel, dat via de directe beinvloeding van het cellulaire metabolisme, via de kernreceptoren en intracellulaire enzymen, tot pijnvermindering kan leiden.[10][11][12][13][14]

Metabolische stoornis gecorrigeerd

Bij neuropathische pijn weten we inmiddels dat we eigenlijk te maken hebben met een metabole stoornis. Binnen het celmetabolisme zijn een aantal genen aangeschakeld, die tot de synthese van lipiden en eiwitten leiden, zoals de leukotrienen, de groeifactoren, TNF-alpha en cytokines, maar ook kleine moleculen zoals NO en andere autocoiden (weefselhormonen). Al deze factoren leiden vervolgens tot ernstiger stoornissen op weefselniveau en uiteindelijk tot pathologische mechanismen als winding-up. Daarbij worden pijnlijke prikkels steeds chronischer en ernstiger, zoals we bij neuropathische pijn zien. Dat noemen we wind-up. [15]

Palmitoylethanolamide is een nieuwe stof, een klein monomeer vetzuurtje uit de zogenaamde amide-groep, die meetbare en klinisch relevante positieve effecten heeft op chronische pijn, via het corrigeren van de metabole stoornissen die bij neuropathische pijnen een rol spelen. Via de interactie met de PPAR- receptor, de receptor die in de celkern ligt en die verantwoordelijk is voor een heel aantal biologische processen die met pijn samenhangen, kan zowel pijn als ontsteking gemoduleerd worden. Omdat we inmiddels weten dat bij chronische pijn, ook chronische ontstekingen horen van glia en andere bindweefsel elementen, is het inzetten van palmitoylethanolamide als pijnstiller bij chronische neuropathische pijn een doorbraak binnen de pijnbehandeling.

In ongeveer 1990 gaf de Nobelprijswinnares,  Professor Rita Levi-Montalcini (die anno 2011 102 jaar is en nog steeds kristalhelder van geest) aan dat palmitoylethanolamide een bijzondere stof is waarmee we pijn kunnen behandelen. Haar werk op het niveau van de stofwisseling, het metabolisme, van de groeifactoren, waarvoor ze ook de Nobelprijs kreeg in 1986, heeft tot dat inzicht geleid. Met palmitoylethanolamide hebben we een nieuw middel in handen om pijn te behandelen, meteen via het ontregelde metabolisme.

In Italie zijn de aanwijzingen van Professor Levi-Montalcini opgevolgd, en ze hebben die stof, palmitoylethanolamide (PEA), gebruikt om duizenden patiënten met erge pijnen met deze stof te behandelen, en heel vaak met zeer behoorlijke tot indrukwekkende resultaten. Zo blijkt dat PEA pijnstillend kan werken bij ernstige rug- en herniapijn, gordelroospijn, pijn bij afklemming van zenuwen, zoals bij het het carpale tunnelsyndroom, chronische kaakpijn en pijn bij diabetes, om maar een paar lastig te behandelen pijnen te noemen. De stof laat zich ook zonder problemen innemen naast andere pijnstillers, als dat nodig is, omdat er zover bekend geen negatieve effecten op de werking van andere middelen gevonden zijn. [16] [17] [18] [19][20][21][22] [23][24][25][26][27][28][29] [30]

PEA, een doorbraak

Palmitoylethanolamide, een lichaamseigen monomerisch molecuul, wordt bij chronische pijn plaatselijk onvoldoende aangemaakt om pijn en ontstekingsprocessen die de pijn begeleiden adequaat te remmen. Vandaar dat het aanvullen van de lokale palmitoylethanolamide-voorraad in de cel een logische gedachte is, die stoelt op het gedachtengoed van de hierboven genoemde Nobelprijswinnaar mevrouw prof. dr. Levi-Montalcini.

Het vetstofje palmitoylethanolamide, dat ook te vinden is in voedingsmiddelen zoals eieren, vlees, sojabonen en pinda’s, is dus een specifieke, stofwisselingsondersteunende stof.[31][32][33] De hoeveelheden palmitoylethanolamide in pinda’s, eieren, vlees en soja is echter niet optimaal, en doseringen zoals 300-600 mg per dag die pijnstillend en ontstekingsremmend zijn, kunnen alleen gehaald worden door aanvullingen van buitenaf.

Het gebruik van PEA is volgens de aanwijzingen van de fabrikant veilig, heilzaam en doeltreffend en is ingezet bij meer dan miljoen patienten.

De stof is sinds eind 2010 ook in Nederland verkrijgbaar.

December 2010, prof. dr. Jan M. Keppel Hessliink

Herziening maart 2011

Referentie

[1] Amols W. | Facial pain. Treatment with carbamazepine. | N Y State J Med. | 1970 Oct 1;70(19):2429-32.

[2] Palaoglu O, Ayhan IH. | The possible modulation of morphine analgesia by the supramolecular GABA receptor complex. | Psychopharmacology (Berl). | 1986;90(2):244-6.

[3] Gong N, Gao ZY, Wang YC, Li XY, Huang JL, Hashimoto K, Wang YX. | A series of D-amino acid oxidase inhibitors specifically prevents and reverses formalin-induced tonic pain in rats. | J Pharmacol Exp Ther. | 2011 Jan;336(1):282-93. Epub 2010 Oct 15.

[4] Clapper JR, Moreno-Sanz G, Russo R, Guijarro A, Vacondio F, Duranti A, Tontini A, Sanchini S, Sciolino NR, Spradley JM, Hohmann AG, Calignano A, Mor M, Tarzia G, Piomelli D. | Anandamide suppresses pain initiation through a peripheral endocannabinoid mechanism. | Nat Neurosci. | 2010 Oct;13(10):1265-70. Epub 2010 Sep 19.

[5] Morlion B. | Pharmacotherapy of low back pain: targeting nociceptive and neuropathic pain components. | Curr Med Res Opin. | 2011 Jan;27(1):11-33. Epub 2010 Nov 18.

[6] De Filippis D, Luongo L, Cipriano M, Palazzo E, Cinelli MP, de Novellis V, Maione S, Iuvone T. | Palmitoylethanolamide reduces granuloma-induced hyperalgesia by modulation of mast cell activation in rats. | Mol Pain. | 2011 Jan 10;7:3.

[7] D'Agostino G, La Rana G, Russo R, Sasso O, Iacono A, Esposito E, Mattace Raso G, Cuzzocrea S, Loverme J, Piomelli D, Meli R, Calignano A. | Central administration of palmitoylethanolamide reduces hyperalgesia in mice via inhibition of NF-kappaB nuclear signalling in dorsal root ganglia. | Eur J Pharmacol. | 2009 Jun 24;613(1-3):54-9. Epub 2009 Apr 20.

[8] Costa B, Comelli F, Bettoni I, Colleoni M, Giagnoni G. | The endogenous fatty acid amide, palmitoylethanolamide, has anti-allodynic and anti-hyperalgesic effects in a murine model of neuropathic pain: involvement of CB(1), TRPV1 and PPARgamma receptors and neurotrophic factors. | Pain. | 2008 Oct 31;139(3):541-50. Epub 2008 Jul 3.

[9] Ohara PT, Vit JP, Bhargava A, Romero M, Sundberg C, Charles AC, Jasmin L. | Gliopathic pain: when satellite glial cells go bad. | Neuroscientist. | 2009 Oct;15(5):450-63.

[10] Koch M, Kreutz S, Böttger C, Benz A, Maronde E, Ghadban C, Korf HW, Dehghani F. | Palmitoylethanolamide protects dentate gyrus granule cells via peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. | Neurotox Res. | 2011 Feb;19(2):330-40. Epub 2010 Mar 11.

[11] Sasso O, La Rana G, Vitiello S, Russo R, D'Agostino G, Iacono A, Russo E, Citraro R, Cuzzocrea S, Piazza PV, De Sarro G, Meli R, Calignano A. | Palmitoylethanolamide modulates pentobarbital-evoked hypnotic effect in mice: involvement of allopregnanolone biosynthesis. | Eur Neuropsychopharmacol. | 2010 Mar;20(3):195-206. Epub 2009 Oct 27.

[12] Hoareau L, Buyse M, Festy F, Ravanan P, Gonthier MP, Matias I, Petrosino S, Tallet F, d'Hellencourt CL, Cesari M, Di Marzo V, Roche R. | Anti-inflammatory effect of palmitoylethanolamide on human adipocytes. | Obesity (Silver Spring). | 2009 Mar;17(3):431-8. Epub 2009 Jan 8.

[13] Genovese T, Esposito E, Mazzon E, Di Paola R, Meli R, Bramanti P, Piomelli D, Calignano A, Cuzzocrea S. | Effects of palmitoylethanolamide on signaling pathways implicated in the development of spinal cord injury. | J Pharmacol Exp Ther. | 2008 Jul;326(1):12-23. Epub 2008 Mar 26.

[14] O'Sullivan SE. | Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors. | Br J Pharmacol. | 2007 Nov;152(5):576-82. Epub 2007 Aug 20.

[15] Vase L, Nikolajsen L, Christensen B, Egsgaard LL, Arendt-Nielsen L, Svensson P, Staehelin Jensen T. | Cognitive-emotional sensitization contributes to wind-up-like pain in phantom limb pain patients. | Pain. | 2011 Jan;152(1):157-62. Epub 2010 Nov 9.

[16] G. Guida, A. de Fabiani, F. Lanaia, A. Alexandre, G.M. Vassallo, L. Cantieri, M. de Martino, M. Rogai, S. Petrosino | La palmitoiletanolamida en el dolor neuropatico cronico por lumbociatalgia de tipo compresivo: estudio clinico multicentrico. | Dolor | 2010, 25:35-42

[17] Biasiotta A, La Cesa S, Leone C, Di Stefano G, Truini A, Cruccu G. | Efficacy of palmitoylethanolamide in patients with painful neuropathy. A clincial and neurophysiological open study. Preliminary results. | , Volume 4, Issue 1, May 2010, Page 77.

[18] Assini A, Laricchia D, Pizzo R, Pandolfini L, Belletti M, Colucci M, Ratto S. | P1577: The carpal tunnel syndrome in diabetes: clinical and electrophysiological improvement after treatment with palmitoylethanolamide | Eur J Neurol | 2010: 17(S3):295.

[19] Bortolotti F,Russo M, Bartolucci ML, Alessandri Bonetti G, Gatto MR, Marini I. | Palmitoylethanolamide vs NSAID in the treatment of TMJD Pain | Journal of Dental Research | 2010: 89(Special Issue B)

[20] Phan NQ, Siepmann D, Gralow I, Ständer S. | Adjuvant topical therapy with a cannabinoid receptor agonist in facial postherpetic neuralgia. | J Dtsch Dermatol Ges. | 2010 Feb;8(2):88-91. Epub 2009 Sep 10.

[21] Indraccolo U, Barbieri F. | Effect of palmitoylethanolamide-polydatin combination on chronic pelvic pain associated with endometriosis: preliminary observations. | Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. | 2010 May;150(1):76-9. Epub 2010 Feb 21.

[22] Calabrò RS, Gervasi G, Marino S, Mondo PN, Bramanti P. | Misdiagnosed chronic pelvic pain: pudendal neuralgia responding to a novel use of palmitoylethanolamide. | Pain Med. | 2010 May;11(5):781-4. Epub 2010 Mar 22.

[23] Rasková H, Masek K, Linèt O. | Non-specific resistance induced by palmitoylethanolamide. | Toxicon. | 1972 Aug;10(5):485-90.

[24] Hurych J, Holusa R, Effenbergerová E, Mirejovská E. | Attempt to influence silicotic fibrosis by means of N-(2-hydroxyethyl) palmitamide (Impulsin). | Czech Med. | 1980;3(3):218-25.

[25] Masek K, Perlík F, Klíma J, Kahlich R. | Prophylactic efficacy of N-2-hydroxyethyl palmitamide (impulsin) in acute respiratory tract infections. | Eur J Clin Pharmacol. | 1974 Oct 4;7(6):415-9.

[26] Kahlich R, Klíma J, Cihla F, Franková V, Masek K, Rosický M, Matousek F, Bruthans J. | Studies on prophylactic efficacy of N-2-hydroxyethyl palmitamide (Impulsin) in acute respiratory infections. Serologically controlled field trials. | J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol. | 1979;23(1):11-24.

[27] Wiedermannová D, Wiedermann D, Lokaj J. | [Prophylactic administration of impulsin to clinically healthy children.--effect on the serum proteins and metabolic activity of granulocytes (author's transl)]. | Cas Lek Cesk. | 1978 Aug 18;117(33):1030-4.

[28] Eberlein B, Eicke C, Reinhardt HW, Ring J. | Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine (ATOPA study). | J Eur Acad Dermatol Venereol. | 2008 Jan;22(1):73-82.

[29] Pulvirenti N, Nasca MR, Micali G. | Topical adelmidrol 2% emulsion, a novel aliamide, in the treatment of mild atopic dermatitis in pediatric subjects: a pilot study. | Acta Dermatovenerol Croat. | 2007;15(2):80-3.

[30]
P,Deslo. Combination of pregabalin and palmitoylethanolamide (PEA) for neuropathic pain treatment. | Pathos, 2010, 17,4:9-14

[31] Capasso R, Izzo AA, Fezza F, Pinto A, Capasso F, Mascolo N, Di Marzo V. | Inhibitory effect of palmitoylethanolamide on gastrointestinal motility in mice. | Br J Pharmacol. | 2001 Nov;134(5):945-50.

[32] LoVerme J, La Rana G, Russo R, Calignano A, Piomelli D. | The search for the palmitoylethanolamide receptor. | Life Sci. | 2005 Aug 19;77(14):1685-98.

[33] Petrosino S, Iuvone T, Di Marzo V. | N-palmitoyl-ethanolamine: Biochemistry and new therapeutic opportunities. | Biochimie. | 2010 Jun;92(6):724-7. Epub 2010 Jan 21.