Home > Algemeen > Wetenschap > Neuropathische pijn behandelen met palmitoylethanolamide (PEA)

Neuropathische pijn behandelen met palmitoylethanolamide (PEA)

Bij het horen van de term neuropathische pijn denken we onwillekeurig aan het neuron en de pathologie ervan (neuro-pathisch). Die reflex doet echter grote afbreuk aan de complexe pathogenese van neuropathische pijn en staat nieuwe ontwikkelingen in de weg. In de literatuur duikt een nieuwe term op: gliopathische pijn. Het natuurlijke middel palmitoylethanolamide kan als supplement  daarbij goed ingezet worden.

Neuropathische is Gliopathische pijn

Deze term geeft aan dat een belangrijk pathogenetisch aspect van neuropathische pijn gevonden kan worden in het metabolisme van de gliacellen. [1] Glia en de asterocyten worden daarom als nieuwe ‘drugtargets’ gezien, om zo betere pijnstillers te kunnen gaan ontdekken. [2] Recent werd dan ook beklemtoond dat in verband met de gedeeltelijke effectiviteit van de huidige analgetica, die uitsluitend neuronale targets hebben, nieuwe behandelingsstrategieen die zich richten op de neuron-glia interactie, veelbelovend zijn”.[3]

Het denken over de pathogenese van neuropathische pijn is in belangrijke mate gerelateerd aan de research-inspanningen van diverse grote farmaceutische industrieen, die de laatste jaren middelen zoals gabapentine, pregabaline en duloxetine op de markt gebracht hebben. De pathogenetische hypothese die het meest courant is, heeft haar wortels dan ook in de zenuwcel zelf, met zijn ionkanalen en neurotransmitters. Echter is er al geruime tijd grote behoefte aan pijnstillers met nieuwe werkingsmechanismen, geen of klinisch irrelevante interacties en een benigne bijwerkingenprofiel. De werkingsmechanismen van de hedendaagse pijnstillers behoren slechts tot enkele klassen en zijn niet optimaal. Alleen al door de meest gebruikte NSAID’s blijken circa 5.100 mensen per jaar ernstige maagbloedingen te krijgen en ruim tien procent daarvan overlijdt.

Palmitoylethanolamide: een niet-psychotroop analgetisch cannabinoid

Palmitoylethanolamide (PEA) is een pijnstiller met een geheel nieuw werkingsmechanisme. Deze stof is verwant aan Cannabis, maar zonder de psychoactieve bijwerkingen. Het is een lichaamseigen stof, die eind 2010 in Nederland beschikbaar gekomen is als supplement en beschikbaar is in capsules van 400 mg en verpakkingen met 30 capsules.

In de jaren zestig en zeventig van de vorige eeuw was PEA verkrijgbaar als Impulsin voor griepprofylaxe, onder andere in voormalig Tsjechoslowakije. Die indicatie werd toentertijd gesteund door drie verschillende positieve klinische studies. Maar door gebrek aan precies inzicht in het werkingsmechanisme, men meende toen dat de stof via de lymfocyten werkte, taande de belangstelling voor dit bijzondere lichaamseigen amide. Sinds de jaren negentig van de vorige eeuw herleeft de belangstelling echter en zijn er honderden farmacologische en een aantal klinische studies verschenen. Alles lijkt erop te duiden dat we hier te maken hebben met een veelbelovende pijnstillende en ontstekingsremmende stof, met een heel weinig bijwerkingen en geen noemenswaardige interacties.

Volgend op de ontdekking van anandamide in 1992 en de cannabisreceptoren nam de belangstelling voor PEA snel toe. Dit molecuul is inmiddels een halve eeuw onderzocht in uiteenlopende diermodellen. De preklinische en klinische studies varieren van griep-profylaxe, via multipele sclerose, ruggenmergstrauma en beroerte tot ontstekingen en neuropathische pijn.

In het onderstaande staafdiagram is de hoeveelheid artikelen waarin PEA genoemd wordt, gerapporteerd per jaar. pea-pubmed.jpg

 

Palmitoylethanolamide: fysisch chemisch en farmacologisch profiel

Palmitoylethanolamide, palmidrol, N-Palmitoylethanolamine, palmitamide, palmitylethanolamine, hydroxyethylpalmitamide en N-(2-hydroxyethyl)hexadecanamide zijn alle termen die in de literatuur voor dit amide gevonden kunnen worden. De molecuulformule is C18H37NO2, de molecuulmasse 299.49, het smeltpunt ligt tussen 55 en 60 graden Celcius, en de stof is goed oplosbaar in alcohol en DMSO.

PEA is een endogeen geproduceerd vet-amide, dat grote verwantschap heeft met anandamide, onze eigen ‘cannabis’. PEA is een korter en verzadigd analoog van anandamide en beide behoren tot de familie der N-acylethanolamines of endocannabinoiden waartoe ook oleoylethanolamide behoort.[4] Deze moleculen worden aangetroffen in verschillende weefsels bij de mens en dieren.[5] Het endocannabinoid-systeem is een oud fylogenetisch systeem, dat ook al bij vissen en ongewervelden als zeekomkommers te vinden is. [6][7]

De endocannabinoiden worden gesynthetiseerd via een aantal enzymatische stappen uit een gemeenschappelijke fosfolipide precursor: N-acetyl-phosphatidylethanolamine (NAPE).[8] N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase (NAAA) is het enzym dat PEA en andere cannabinoiden afbreekt.[9] Andere endocannabinoiden worden ook via vetzuuramidehydrolase (i’fatty-acid amide hydrolase’: FAAH) afgebroken. Deze afbraak, die in alle cellen waar PEA geproduceerd wordt plaatsvindt, is onafhankelijk van lever- en nierfuncties. Hoewel er geen formele studies gedaan zijn naar het metabolisme bij lever- en nierfunctiestoornissen, lijkt daarom dosis-aanpassing niet noodzakelijk te zijn.

PEA speelt een regulerende rol in uiteenlopende biologische processen, van voedselopname tot en met ontstekingsprocessen. Het wordt gesynthetiseerd in weefsels als een biologisch zinvol antwoord op ontstekingen en chronische pijn. Er zijn tenminste vier verschillende werkingsmechanismen bij pijn en ontsteking te onderscheiden, die we hieronder beschrijven. We zullen vooral die dierexperimentele gegevens bespreken die met die indicaties samenhangen.

Effect op de cannabisreceptor

Aanvankelijk, in de jaren 80, meende men dat de werking van PEA verliep via de cannabisreceptoren. Dat kwam, omdat PEA en anadamide structureel veel overeenkomsten vertonen, en anandamide aangrijpt op beide cannabisreceptoren, de CB1 en de CB2 receptor. Of een deel van de biologische effecten van PEA nu inderdaad toch via deze receptoren verloopt is nog steeds niet geheel duidelijk, maar lijkt onwaarschijnlijk. Er zijn namelijk experimenten gedaan waarbij de effecten van PEA opgeheven kunnen worden door voorbehandeling met een CB2 antagonist.

De verwantschap tussen PEA en het endogene cannabinoid anandamide werd bekend in de negentiger jaren van de vorige eeuw.[10] Met name de CB2 receptor die tot expressie komt op witte bloedcellen maakte de relatie tussen de remming van ontstekingen door PEA duidelijk, hoewel later bleek dat daar andere redenen voor waren. PEA en anandamide zijn klassieke autocoiden. Dat lijkt een wat gedateerde term, maar de omschrijving blijft actueel: lokaal geproduceerde weefselhormonen. Ook NO en prostaglandines zijn zulke autocoiden. Autacoid Local Inflammation Antagonism (ALIA) werd daarom als term geïntroduceerd en ‘ALIAmides’ als verzamelbegrip voor ontstekingsremmers zoals PEA en anandamide. [11] Die ontstekingsremmende werking is in veel proefmodellen aangetoond. Bijvoorbeeld werden de synthetische cannabinoidagonist nabilone en indometacine vergeleken met PEA in een ontstekingsmodel waarbij bij een rat door middel van het injecteren van carrageenan in de achterpoot een acute ontsteking met zwelling en pijngedrag ontstonden. Al deze drie farmaca konden de ontstekingsparameters en het pijngedrag duidelijk verminderen. Het toedienen van een selectieve CB2 antagonist voorafgaande aan nabilone en PEA hief dat effect op.[12]

Effect op de vanilloidreceptor TRPV1 en het entourage-effect

Van anandamide is bekend dat het affiniteit heeft tot de vanilloidreceptor (TRPV1), een belangrijke receptor voor pijnbeleving. Anandamide kan de activatie van TRPV1 verminderen.[13] Palmitoylethanolamide (PEA) kan dat effect van anandamide op de TRPV1 receptor versterken.[14] Dit effect wordt omschreven als het “entourage”effect, omdat PEA een ander molecuul in zijn werking stimuleert, zonder zelf affiniteit tot die betrokken receptor te hebben. Hoogstwaarschijnlijk komt het entourage-effect door de competitieve affiniteit van PEA en anandamide voor dezelfde intracellulaire enzymen die deze amides afbreken. [15]

Het entourage-effect uit zich ook via de bloeddrukverlaging door anandamide. Het bleek dat wanneer PEA toegevoegd werd aan een lage dosis anandamide waarbij nog net geen bloeddrukverlagend effect optrad, er daarna een duidelijke bloeddrukverlaging geconstateerd werd.[16] Dit geldt voor verschillende vaatbedden. [17]

Effect op COX-2 en iNOS

In een ontstekingsmodel werd PEA vergeleken met indometacine wat betreft de werking op de cyclo-oxygenase (COX)- activiteit, op de neurotransmitter stikstofmonoxide (NO) en op de productie van radicalen. PEA bleek de ontsteking meetbaar te remmen en het oedeem te verminderen op dosis-afhankelijke wijze. Dat effect kon niet tegengegaan worden door een receptor antagonist van de CB2 receptor. De ontsteking verhoogde de COX activiteit, alsmede de concentraties van een aantal stikstofradicalen, en PEA alsook indometacine verlaagden die parameters.[18] Ook blijkt PEA de expressie van cyclooxygenase-2 (COX-2) en stikstofmonoxide synthase (iNOS) in een model voor ischiaszenuwcompressie te normaliseren. Daarnaast werd de expressie van de kernreceptor PPAR-alfa geremd (zie hieronder)[19]

Het inspuiten van NSAID’s in een ratmodel blijkt verder het afbraakenzym van anandamide, FAAH, te remmen, en samen met anandamide tot extra pijnstilling te leiden. Daarnaast leidt deze interventie tot een verhoging van de lokale concentraties van PEA.[20] Omdat FAAH ook PEA afbreekt, is het voor de hand liggend dat wanneer dit enzym geremd wordt er ook meer PEA in de weefsels aanwezig is.

Het pijnstillende effect van PEA blijkt niet alleen via de bovengenoemde wegen te verlopen, maar ook via de kernreceptor die de naam PARR-alfa draagt. Dat is vermoedelijk het belangrijkste werkingsmechanisme.

PEA beinvloedt de kernreceptor PPAR-alfa

Het mechanisme via hetwelk PEA een anti-ontstekings- en een analgetische werking heeft is lang onbekend gebleven, omdat de CB2 receptor jaren lang een voor de hand liggend werkingsmechanisme was. PEA heeft echter een veel belangrijker target, een kernreceptor. Deze kernreceptor speelt hoogstwaarschijnlijk ook een belangrijke rol in het bij neuropathische pijn geactiveerde gliaweefsel [21][22]

PEA werkt analgetisch en ontstekingsremmend via deze nieuwe target in de celkern, de ‘ nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha’ (PPAR-alfa). Deze receptor heeft zijn naam te danken aan het feit dat bepaalde farmaca de aanmaak (Proliferatie) van de peroxisomen (Peroxisome) stimuleren (Activated) door zich te binden aan deze Receptor: PPAR. Peroxisomen zijn celorganellen die waterstofperoxide bevatten. Waterstofperoxide breekt endo- en exotoxines af, zoals alcohol. Er worden vele functies door deze receptoren aangestuurd, en de receptoren worden ook wel ‘sensoren voor stress-situaties’ genoemd.[23] Er zijn er een viertal van, en ze werden begin jaren 90 van de vorige eeuw ontdekt. [24][25][26]

PEA activeert een ervan, de PPAR-alfa receptor, met een EC(50) waarde van 3.1 +/- 0.4 microM en ook als PEA topicaal wordt aangebracht op de muizenhuid zien we de expressie van PPAR-alfa mRNA toenemen. PEA blijkt in PPAR-alfa knock out knaagdieren geen biologische werking te hebben.[27] Andere natuurlijke  PPAR-alfa agonisten, zoals oleoylethanolamide, en PPAR-alfa targets van de farmaceutische industrie, zoals GW7647 en Wy-14643, hebben een met PEA vergelijkbare werking.[27]

PPAR-alfa moduleert ontstekingsreacties en PEA grijpt daarop aan.[29][27] Ook bij een model voor allergische huidontsteking werkte PEA als een natuurlijke ontstekingsremmer.[31] Het mechanisme van die ontstekingsvermindering omvat een aantal belangrijke aspecten. PPAR-stimulatie onderdrukt de aanmaak van INF-gamma en IL-17 door CD4+ T helper-cellen. Voorts blijkt dat lymfocyten in minder grote getale naar de plaats van ontsteking toe migreren, door o.a. remming van productie van chemokines.[32]

Verder blijkt dat PEA stimulatie van PPAR-alfa een duidelijk pijnstillend effect heeft.[33] Het zenuwbeschermende effect van PEA is al eerder aangetoond en ook dit mechanisme verloopt via PPAR-alfa.[34] Het blokkeren van deze receptor bleek het neuroprotectieve effect teniet te doen.

De hieronder beschreven effecten op mestcellen, lymfocyten en de effecten in modellen voor pijn en ontsteking zijn grotendeels verklaarbaar uit het PARR werkingsmechanisme.

PEA beinvloedt de mestcel

PEA wordt in veel verschillende weefsels geproduceerd, in neuronen en zelfs in de retina, in glia en witte bloedcellen: macrofagen, mestcellen en basofiele cellen.[35][36] [10] Het heeft op al die ontstekings-gerelateerde cellen een ontstekingsmodulerend en -remmend effect. Vooral de mestcel als target van PEA is veel onderzocht en PEA remt de degranulatie ervan.[38][39]

Mestcellen komen overal voor, ook bijvoorbeeld in het centrale zenuwstelsel. Die mestcellen kunnen tijdens een beroerte of een hersenbloeding diverse factoren afscheiden die neurotoxisch zijn, zoals tumor necrosis factor-alfa, waardoor vervolgens astroglia aangezet wordt tot productie van neurotoxische concentraties van stikstofmonoxide. PEA reduceert deze activiteit van de mestcellen via het lokale autocoid-mechanisme. Zo blijkt het beschadigingen en verlies van zenuwcellen tegen te kunnen gaan.[40] In ischemische weefsels wordt PEA als biologisch zinvol antwoord in verhoogde mate gevormd. PEA concentraties lopen daardoor op in het weefsels bij ischemische schade, zoals bij een hart- of herseninfarct. In de hersenen wordt PEA verhoogd aangemaakt door de zenuwcellen zelf als antwoord op verhoogde concentraties van exitatoire neurotransmitters.[41]

PEA in diermodellen voor ontsteking en pijn

Een halve eeuw geleden werd PEA onderzocht als een booster voor de niet-specifieke afweer door Tjechische onderzoekers. [42] Dat resulteerde in klinische studies bij kinderen en volwassenen om een indruk te krijgen of PEA griep kon voorkomen, hetgeen inderdaad leek te gebeuren. De stof kwam op de markt als Impulsin.[43][44][45]

Bij complexe ontstekingsdiermodellen, zoals multipele sclerose en traumatische ruggenmergsbeschadiging, blijkt PEA duidelijk de ontstekingscomponent te verminderen, en de motorische functies te verbeteren. [46][47] PEA heeft een aantal duidelijke effecten, zo bleek in dat laatste model. PEA vermindert:

  1. de ontstekingsreacties in het ruggenmerg,
  2. de neutrofiele celinfiltratie,
  3. de productie van nitrotyrosine,
  4. de expressie proinflammatoire cytokines,
  5. de kappa-B activiteit,
  6. de expressie van stikstofmonoxide synthase, en
  7. de apoptosis.

Anandamide en PEA worden beide vanuit een gemeenschappelijk voorlopermolecuul gesynthetiseerd, en werken synergistisch. In diermodellen voor pijn blijkt de pijnstillende werking van deze twee moleculen 100 maal sterker te werken in wederzijdse aanwezigheid. Uit gas-chromatografisch en massa-spectrometrisch onderzoek bleek dat de lokaal geproduceerde concentraties van beide moleculen voldoende zijn om lokaal de cannabisreceptoren te stimuleren.[48] PEA blijkt inmiddels in een groot aantal diermodellen voor ontstekingspijn en neuropathische pijn een consistent analgetisch en ontstekingsremmend effect te hebben. [19][15][51][52][33][54][55][56]

Klinische studies en casuistiek

Zoveel preklinisch ondersteunende studies voor de werkzaamheid van een middel zoals palmitoylethanolamide zijn nooit eerder beschikbaar geweest. Het legde de funderingen voor het opzetten en uitvoeren van een aantal klinische studies in chronische pijn-indicaties en bij aandoeningen waarbij chronische ontstekingen een rol spelen.

We bespreken hier achtereenvolgens kort de klinische resultaten van PEA bij herniapijn, pijn bij het carpale tunnel syndroom, pijn bij diabetische neuropathie, pijn bij het temperomandibulaire dysfunctie, postherpetische pijn, pijn bij endometriose en bekkenpijn.

De grootste studie met PEA is gedaan bij patienten met ernstige herniapijn. In een dubbelblinde gerandomiseerde studie werden meer dan 600 patienten met een hernia behandeld met of PEA, of placebo. De dosering van PEA was 600 mg twee maal daags, gedurende 3 weken. De studie verliep in 9 ziekenhuizen en universitaire centra in Italie. De patienten behandeld met PEA hadden na 3 weken duidelijk en significant meer pijnverlichting dan patienten op placebo. [57]

In een tweede studie werd gekeken naar de effecten van PEA bij 20 patienten met neuropathische pijn door diabetes, de dosering was 600 mg PEA per dag. Naast pijnscores en gemeten neuropathische symptomen werden de geleidingssnelheden voor en na behandeling vergeleken. Zowel de pijn als storende neuropathische symptomen verbeterden significant. Tevens bleken de neurofysiologische parameters ook duidelijk verbeterd te zijn, alhoewel niet significant. [58]

In een derde vergelijkende studie werd de pijn die optreedt bij het carpale tunnelsyndroom behandeld met PEA en werd er na 4 en 8 weken geevalueerd. Al na 4 weken waren er significante verschillen, die in effect toenamen na 8 weken. De functionaliteit van de hand bij behandeling van PEA verbeterde, terwijl in de controle groep de handfunctie na 8 weken was verslechterd. Dat gold ook voor neurofysiologische maten, zoals de amplitudo en de snelheid van de actiepotentialen. Alle verschillen waren significant ten voordele van de met PEA behandelde groep. [59]

Bij het syndroom van Costen of het temperomandibulair syndroom (TMD) zijn er problemen met het kaakgewricht en/of de spieren die langs het kaakgewricht lopen en er treedt chronische pijn op. In een gerandomiseerde studie werden twee groepen patienten behandeld, die tamelijk veel last hadden van pijn en moeite hadden de mond open te doen. De ene helft werd behandeld met een klassieke pijnstiller, een NSAID, namelijk met ibuprofen 600 mg drie maal daags. De andere helft kreeg een behandeling met in totaal 900 mg palmitoylethanolamide (PEA(, een lichaamseigen pijnstillende stof zonder noemenswaardige bijwerkingen of interacties. De resultaten waren indrukwekkend. De behandeling met PEA gaf niet alleen significant minder pijn, al na 2 weken, maar ook de functie van de kaak bij het openen van de mond was beter dan bij de behandeling met ibuprofen. [60]

In een open studie kregen 8 patiënten met postherpetische pijn in het gezicht 0,3% PEA-creme. De patienten smeerden 2 maal per dag gedurende 2 tot 4 weken de creme op de pijnplekken in het gezicht. Vijf van de 8 patiënten ervoeren een gemiddelde pijnvermindering van 87.8%[61] Alle patienten (n=4) bij wie de pijn korter duurde dan een maand, meldden een duidelijke pijnvermindering.

Tenslotte blijkt PEA uit enkele gevalsbeschrijvingen ook verlichting te brengen bij endometriosepijn. En dan vooral bij pijn die optreedt tijdens het vrijen. Vier patienten met endometriosepijn vonden baat bij de behandeling met PEA.[62] De behandeling van de endometriosepijn was gedurende 90 dagen een combinatiepreparaat van PEA 400 mg met polydatin 40 mg, 2 maal per dag. Verschillende soorten pijnen werden geevalueerd: bekkenpijn, pijn bij het vrijen, pijn bij de ontlasting, pijn bij het plassen en pijn bij de menstruatie. Na een maand trad er al pijnverlichting op. Ook hoefden de vrouwen minder pijnstillers te slikken. Verder bleek op de echo dat de endometrioseplekken in grootte afgenomen waren.

Tenslotte bleek PEA in een gevalsbeschrijving bij een 40-jarige man met moeilijk te behandelen chronische neuropathische bekkenpijn deze pijn ook duidelijk te verminderen. [63]

Conclusie

Het lijkt erop dat we met PEA te maken hebben met een doorbraak op het gebied van chronische pijnbehandeling. PEA behoort tot de klasse van nieuwe analgetica, die als lichaamseigen moleculen een zeer overzichtelijk en simpel bijwerkingenprofiel hebben. In het geval van PEA zijn er tot op heden geen interacties gemeld, geen klinisch relevante bijwerkingen en blijkt de stof goed te kunnen worden verdragen, ook door ouderen. Daar de afbraak via het enzym FAAH verloopt, en dus buiten de lever en de nieren om, lijken dosis-aanpassingen bij nier- en leverlijden niet noodzakelijk. Klinische studies op die gebieden ontbreken echter nog.

De dosering is 1200 mg per dag.

PEA steunt op een indrukwekkende hoeveelheid preklinische en klinische studies. Inmiddels zijn er ook vele honderdduizenden patienten behandeld en zijn er een vijftal positieve klinische studies gerapporteerd, naast een aantal gevalsbeschrijvingen.

PEA is ook op de Nederlandse markt verkrijgbaar en kan naast elke medicatie en pijnstiller gebruikt worden. Ondanks dat enkele publicaties in niet Engelse tijdschriften te vinden zijn, is er voldoende over de veiligheid en de effectiviteit van deze lichaamseigen pijnstiller bekend om het inzetten van deze stof te overwegen bij moeilijk te behandelen neuropathische pijnsyndromen. Kies altijd een PEA preparaat waar de zuiverheid van bekend is, en kies voor de hoogste zuiverheid, door het analyse certificaat te bestuderen.

Januari 2010, prof.dr. Jan M. Keppel Hesselink en David J Kopsky, artsen

Revisie Maart 2011; revisie November 2012.

Referentie

[1] Ohara PT, Vit JP, Bhargava A, Romero M, Sundberg C, Charles AC, Jasmin L. | Gliopathic pain: when satellite glial cells go bad. | Neuroscientist. | 2009 Oct;15(5):450-63.

[2] O'Callaghan JP, Miller DB. | Spinal glia and chronic pain. | Metabolism. | 2010 Oct;59 Suppl 1:S21-6.

[3] Milligan ED, Watkins LR. | Pathological and protective roles of glia in chronic pain. | Nat Rev Neurosci. | 2009 Jan;10(1):23-36.

[4] O'Sullivan SE. | Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors. | Br J Pharmacol. | 2007 Nov;152(5):576-82. Epub 2007 Aug 20.

[5] Lambert DM, Vandevoorde S, Jonsson KO, Fowler CJ. | The palmitoylethanolamide family: a new class of anti-inflammatory agents? | Curr Med Chem. | 2002 Mar;9(6):663-74.

[6] Buznikov GA, Nikitina LA, Bezuglov VV, Francisco ME, Boysen G, Obispo-Peak IN, Peterson RE, Weiss ER, Schuel H, Temple BR, Morrow AL, Lauder JM. | A putative 'pre-nervous' endocannabinoid system in early echinoderm development. | Dev Neurosci. | 2010 Mar;32(1):1-18. Epub 2009 Nov 12.

[7] Cottone E, Guastalla A, Pomatto V, Campantico E, Di Marzo V, Franzoni M. | Goldfish CB1 mRNA expression is affected by fasting and anandamide administration. | Neuroreport. | 2009 Apr 22;20(6):595-9.

[8] Hansen HS, Diep TA. | N-acylethanolamines, anandamide and food intake. | Biochem Pharmacol. | 2009 Sep 15;78(6):553-60. Epub 2009 May 4.

[9] Ahn K, McKinney MK, Cravatt BF. | Enzymatic pathways that regulate endocannabinoid signaling in the nervous system. | Chem Rev. | 2008 May;108(5):1687-707. Epub 2008 Apr 23.

[10] Facci L, Dal Toso R, Romanello S, Buriani A, Skaper SD, Leon A. | Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. | Proc Natl Acad Sci U S A. | 1995 Apr 11;92(8):3376-80.

[11] Gray GM, Santiago NA. | Intestinal surface amino-oligopeptidases. I. Isolation of two weight isomers and their subunits from rat brush border. | J Biol Chem. | 1977 Jul 25;252(14):4922-8.

[12] Conti S, Costa B, Colleoni M, Parolaro D, Giagnoni G. | Antiinflammatory action of endocannabinoid palmitoylethanolamide and the synthetic cannabinoid nabilone in a model of acute inflammation in the rat. | Br J Pharmacol. | 2002 Jan;135(1):181-7.

[13] Soneji ND, Paule CC, Mlynarczyk M, Nagy I. | Effects of cannabinoids on capsaicin receptor activity following exposure of primary sensory neurons to inflammatory mediators. | Life Sci. | 2010 Jul 31;87(5-6):162-8. Epub 2010 Jun 17.

[14] Smart D, Jonsson KO, Vandevoorde S, Lambert DM, Fowler CJ. | 'Entourage' effects of N-acyl ethanolamines at human vanilloid receptors. Comparison of effects upon anandamide-induced vanilloid receptor activation and upon anandamide metabolism. | Br J Pharmacol. | 2002 Jun;136(3):452-8.

[15] Costa B, Comelli F, Bettoni I, Colleoni M, Giagnoni G. | The endogenous fatty acid amide, palmitoylethanolamide, has anti-allodynic and anti-hyperalgesic effects in a murine model of neuropathic pain: involvement of CB(1), TRPV1 and PPARgamma receptors and neurotrophic factors. | Pain. | 2008 Oct 31;139(3):541-50. Epub 2008 Jul 3.

[16] García Mdel C, Adler-Graschinsky E, Celuch SM. | Enhancement of the hypotensive effects of intrathecally injected endocannabinoids by the entourage compound palmitoylethanolamide. | Eur J Pharmacol. | 2009 May 21;610(1-3):75-80. Epub 2009 Mar 14.

[17] Ho WS, Barrett DA, Randall MD. | 'Entourage' effects of N-palmitoylethanolamide and N-oleoylethanolamide on vasorelaxation to anandamide occur through TRPV1 receptors. | Br J Pharmacol. | 2008 Nov;155(6):837-46. Epub 2008 Aug 11.

[18] Costa B, Conti S, Giagnoni G, Colleoni M. | Therapeutic effect of the endogenous fatty acid amide, palmitoylethanolamide, in rat acute inflammation: inhibition of nitric oxide and cyclo-oxygenase systems. | Br J Pharmacol. | 2002 Oct;137(4):413-20.

[19] D'Agostino G, La Rana G, Russo R, Sasso O, Iacono A, Esposito E, Mattace Raso G, Cuzzocrea S, Loverme J, Piomelli D, Meli R, Calignano A. | Central administration of palmitoylethanolamide reduces hyperalgesia in mice via inhibition of NF-kappaB nuclear signalling in dorsal root ganglia. | Eur J Pharmacol. | 2009 Jun 24;613(1-3):54-9. Epub 2009 Apr 20.

[20] Guindon J, LoVerme J, De Léan A, Piomelli D, Beaulieu P. | Synergistic antinociceptive effects of anandamide, an endocannabinoid, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in peripheral tissue: a role for endogenous fatty-acid ethanolamides? | Eur J Pharmacol. | 2006 Nov 21;550(1-3):68-77. Epub 2006 Sep 8.

[21] Drew PD, Xu J, Storer PD, Chavis JA, Racke MK. | Peroxisome proliferator-activated receptor agonist regulation of glial activation: relevance to CNS inflammatory disorders. | Neurochem Int. | 2006 Jul;49(2):183-9. Epub 2006 Jun 5.

[22] Bernardo A, Minghetti L. | PPAR-gamma agonists as regulators of microglial activation and brain inflammation. | Curr Pharm Des. | 2006;12(1):93-109.

[23] Yessoufou A, Wahli W. | Multifaceted roles of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) at the cellular and whole organism levels. | Swiss Med Wkly. | 2010 Sep 15;140:w13071. doi: 10.4414/smw.2010.13071.

[24] Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W. | Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors. | Cell. | 1992 Mar 6;68(5):879-87.

[25] Issemann I, Green S. | Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. | Nature. | 1990 Oct 18;347(6294):645-50.

[26] Lleo A, Galea E, Sastre M. | Molecular targets of non-steroidal anti-inflammatory drugs in neurodegenerative diseases. | Cell Mol Life Sci. | 2007 Jun;64(11):1403-18.

[27] Lo Verme J, Fu J, Astarita G, La Rana G, Russo R, Calignano A, Piomelli D. | The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide. | Mol Pharmacol. | 2005 Jan;67(1):15-9. Epub 2004 Oct 1.

[28] Lo Verme J, Fu J, Astarita G, La Rana G, Russo R, Calignano A, Piomelli D. | The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide. | Mol Pharmacol. | 2005 Jan;67(1):15-9. Epub 2004 Oct 1.

[29] Kostadinova R, Wahli W, Michalik L. | PPARs in diseases: control mechanisms of inflammation. | Curr Med Chem. | 2005;12(25):2995-3009.

[30] Lo Verme J, Fu J, Astarita G, La Rana G, Russo R, Calignano A, Piomelli D. | The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide. | Mol Pharmacol. | 2005 Jan;67(1):15-9. Epub 2004 Oct 1.

[31] Petrosino S, Cristino L, Karsak M, Gaffal E, Ueda N, Tüting T, Bisogno T, De Filippis D, D'Amico A, Saturnino C, Orlando P, Zimmer A, Iuvone T, Di Marzo V. | Protective role of palmitoylethanolamide in contact allergic dermatitis. | Allergy. | 2010 Jun 1;65(6):698-711. Epub 2009 Nov 11.

[32] Straus DS, Glass CK. | Anti-inflammatory actions of PPAR ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms. | Trends Immunol. | 2007 Dec;28(12):551-8. Epub 2007 Nov 5.

[33] LoVerme J, Russo R, La Rana G, Fu J, Farthing J, Mattace-Raso G, Meli R, Hohmann A, Calignano A, Piomelli D. | Rapid broad-spectrum analgesia through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. | J Pharmacol Exp Ther. | 2006 Dec;319(3):1051-61. Epub 2006 Sep 22.

[34] Koch M, Kreutz S, Böttger C, Benz A, Maronde E, Ghadban C, Korf HW, Dehghani F. | Palmitoylethanolamide protects dentate gyrus granule cells via peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. | Neurotox Res. | 2011 Feb;19(2):330-40. Epub 2010 Mar 11.

[35] Bisogno T, Maurelli S, Melck D, De Petrocellis L, Di Marzo V. | Biosynthesis, uptake, and degradation of anandamide and palmitoylethanolamide in leukocytes. | J Biol Chem. | 1997 Feb 7;272(6):3315-23.

[36] Matsuda S, Kanemitsu N, Nakamura A, Mimura Y, Ueda N, Kurahashi Y, Yamamoto S. | Metabolism of anandamide, an endogenous cannabinoid receptor ligand, in porcine ocular tissues. | Exp Eye Res. | 1997 May;64(5):707-11.

[37] Facci L, Dal Toso R, Romanello S, Buriani A, Skaper SD, Leon A. | Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. | Proc Natl Acad Sci U S A. | 1995 Apr 11;92(8):3376-80.

[38] De Filippis D, D'Amico A, Iuvone T. | Cannabinomimetic control of mast cell mediator release: new perspective in chronic inflammation. | J Neuroendocrinol. | 2008 May;20 Suppl 1:20-5.

[39] Granberg M, Fowler CJ, Jacobsson SO. | Effects of the cannabimimetic fatty acid derivatives 2-arachidonoylglycerol, anandamide, palmitoylethanolamide and methanandamide upon IgE-dependent antigen-induced beta-hexosaminidase, serotonin and TNF alpha release from rat RBL-2H3 basophilic leukaemic cells. | Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. | 2001 Jul;364(1):66-73.

[40] Skaper SD, Facci L, Romanello S, Leon A. | Mast cell activation causes delayed neurodegeneration in mixed hippocampal cultures via the nitric oxide pathway. | J Neurochem. | 1996 Mar;66(3):1157-66.

[41] Skaper SD, Buriani A, Dal Toso R, Petrelli L, Romanello S, Facci L, Leon A. | The ALIAmide palmitoylethanolamide and cannabinoids, but not anandamide, are protective in a delayed postglutamate paradigm of excitotoxic death in cerebellar granule neurons. | Proc Natl Acad Sci U S A. | 1996 Apr 30;93(9):3984-9.

[42]

[43] Masek K, Perlík F, Klíma J, Kahlich R. | Prophylactic efficacy of N-2-hydroxyethyl palmitamide (impulsin) in acute respiratory tract infections. | Eur J Clin Pharmacol. | 1974 Oct 4;7(6):415-9.

[44] Kahlich R, Klíma J, Cihla F, Franková V, Masek K, Rosický M, Matousek F, Bruthans J. | Studies on prophylactic efficacy of N-2-hydroxyethyl palmitamide (Impulsin) in acute respiratory infections. Serologically controlled field trials. | J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol. | 1979;23(1):11-24.

[45] Wiedermannová D, Wiedermann D, Lokaj J. | [Prophylactic administration of impulsin to clinically healthy children.--effect on the serum proteins and metabolic activity of granulocytes (author's transl)]. | Cas Lek Cesk. | 1978 Aug 18;117(33):1030-4.

[46] Loría F, Petrosino S, Mestre L, Spagnolo A, Correa F, Hernangómez M, Guaza C, Di Marzo V, Docagne F. | Study of the regulation of the endocannabinoid system in a virus model of multiple sclerosis reveals a therapeutic effect of palmitoylethanolamide. | Eur J Neurosci. | 2008 Aug;28(4):633-41. Epub 2008 Jul 24.

[47] Genovese T, Esposito E, Mazzon E, Di Paola R, Meli R, Bramanti P, Piomelli D, Calignano A, Cuzzocrea S. | Effects of palmitoylethanolamide on signaling pathways implicated in the development of spinal cord injury. | J Pharmacol Exp Ther. | 2008 Jul;326(1):12-23. Epub 2008 Mar 26.

[48] Calignano A, La Rana G, Giuffrida A, Piomelli D. | Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. | Nature. | 1998 Jul 16;394(6690):277-81.

[49] D'Agostino G, La Rana G, Russo R, Sasso O, Iacono A, Esposito E, Mattace Raso G, Cuzzocrea S, Loverme J, Piomelli D, Meli R, Calignano A. | Central administration of palmitoylethanolamide reduces hyperalgesia in mice via inhibition of NF-kappaB nuclear signalling in dorsal root ganglia. | Eur J Pharmacol. | 2009 Jun 24;613(1-3):54-9. Epub 2009 Apr 20.

[50] Costa B, Comelli F, Bettoni I, Colleoni M, Giagnoni G. | The endogenous fatty acid amide, palmitoylethanolamide, has anti-allodynic and anti-hyperalgesic effects in a murine model of neuropathic pain: involvement of CB(1), TRPV1 and PPARgamma receptors and neurotrophic factors. | Pain. | 2008 Oct 31;139(3):541-50. Epub 2008 Jul 3.

[51] Jhaveri MD, Richardson D, Robinson I, Garle MJ, Patel A, Sun Y, Sagar DR, Bennett AJ, Alexander SP, Kendall DA, Barrett DA, Chapman V. | Inhibition of fatty acid amide hydrolase and cyclooxygenase-2 increases levels of endocannabinoid related molecules and produces analgesia via peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in a model of inflammatory pain. | Neuropharmacology. | 2008 Jul;55(1):85-93. Epub 2008 Apr 29.

[52] Wallace VC, Segerdahl AR, Lambert DM, Vandevoorde S, Blackbeard J, Pheby T, Hasnie F, Rice AS. | The effect of the palmitoylethanolamide analogue, palmitoylallylamide (L-29) on pain behaviour in rodent models of neuropathy. | Br J Pharmacol. | 2007 Aug;151(7):1117-28. Epub 2007 Jun 11.

[53] LoVerme J, Russo R, La Rana G, Fu J, Farthing J, Mattace-Raso G, Meli R, Hohmann A, Calignano A, Piomelli D. | Rapid broad-spectrum analgesia through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. | J Pharmacol Exp Ther. | 2006 Dec;319(3):1051-61. Epub 2006 Sep 22.

[54] Farquhar-Smith WP, Rice AS. | Administration of endocannabinoids prevents a referred hyperalgesia associated with inflammation of the urinary bladder. | Anesthesiology. | 2001 Mar;94(3):507-13; discussion 6A.

[55] Jaggar SI, Hasnie FS, Sellaturay S, Rice AS. | The anti-hyperalgesic actions of the cannabinoid anandamide and the putative CB2 receptor agonist palmitoylethanolamide in visceral and somatic inflammatory pain. | Pain. | 1998 May;76(1-2):189-99.

[56] Matzke AJ, Weiger TM, Matzke MA. | Detection of a large cation-selective channel in nuclear envelopes of avian erythrocytes. | FEBS Lett. | 1990 Oct 1;271(1-2):161-4.

[57] G. Guida, A. de Fabiani, F. Lanaia, A. Alexandre, G.M. Vassallo, L. Cantieri, M. de Martino, M. Rogai, S. Petrosino | La palmitoiletanolamida en el dolor neuropatico cronico por lumbociatalgia de tipo compresivo: estudio clinico multicentrico. | Dolor | 2010, 25:35-42

[58] Biasiotta A, La Cesa S, Leone C, Di Stefano G, Truini A, Cruccu G. | Efficacy of palmitoylethanolamide in patients with painful neuropathy. A clincial and neurophysiological open study. Preliminary results. | , Volume 4, Issue 1, May 2010, Page 77.

[59] Assini A, Laricchia D, Pizzo R, Pandolfini L, Belletti M, Colucci M, Ratto S. | P1577: The carpal tunnel syndrome in diabetes: clinical and electrophysiological improvement after treatment with palmitoylethanolamide | Eur J Neurol | 2010: 17(S3):295.

[60] Bortolotti F,Russo M, Bartolucci ML, Alessandri Bonetti G, Gatto MR, Marini I. | Palmitoylethanolamide vs NSAID in the treatment of TMJD Pain | Journal of Dental Research | 2010: 89(Special Issue B)

[61] Phan NQ, Siepmann D, Gralow I, Ständer S. | Adjuvant topical therapy with a cannabinoid receptor agonist in facial postherpetic neuralgia. | J Dtsch Dermatol Ges. | 2010 Feb;8(2):88-91. Epub 2009 Sep 10.

[62] Indraccolo U, Barbieri F. | Effect of palmitoylethanolamide-polydatin combination on chronic pelvic pain associated with endometriosis: preliminary observations. | Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. | 2010 May;150(1):76-9. Epub 2010 Feb 21.

[63] Calabrò RS, Gervasi G, Marino S, Mondo PN, Bramanti P. | Misdiagnosed chronic pelvic pain: pudendal neuralgia responding to a novel use of palmitoylethanolamide. | Pain Med. | 2010 May;11(5):781-4. Epub 2010 Mar 22.