Gen bepaalt of pijn dragelijk is of niet

Sommige patiënten met chronische pijn hebben enorme pijn, en anderen veel minder, en dat komt door een gen! Dat staat in het maart-nummer 2010 van de Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 

Het zit tussen de oren, zo denken velen. Maar nu blijkt dat er daarbij in ieder geval ook een gen een rol speelt. Het gen SCN9A is verantwoordelijk voor enkele zeldzame pijnstoornissen.

Nonsense mutatie

126912299-Andrianocz-Dreamstime-INP-Instituut-voor-Neuropathische-PijnBij een zogenaamde nonsense mutatie in dit gen ervaar je totaal geen pijn, en bij een ander soort mutatie kan er enorme pijn zijn.

Op basis van deze wetenschap keek men naar de pijnbeleving bij chronische pijn en bracht die beleving in relatie tot bepaalde mutaties in dat SCN9A gen. 

Bij meer dan duizend patiënten met artrose pijn, met ernstige hernia pijn en buikpijn door een ontstoken alvleesklier vonden de onderzoekers dat twee zogenaamde allelen van het gen SNP rs6746030 samenhangen met een ion-kanaal in de zenuwen, het zogenaamde natrium kanaal Nav1.7.  

Die genvariatie, of allel zoals dat heet met de code rs6746030, was inderdaad gekoppeld aan een veranderde pijnbeleving en die verandering gaat via een bekende zenuwvezel die pijn geleidt, de zogenaamde C vezel.

Het lijkt nu wel erg waarschijnlijk dat individuele gevoeligheid voor pijn samenhangt met het zogenaamde SCN9A rs6746030 genotype.

Daarmee is de pijnwetenschap een belangrijke stap vooruit gekomen.

Onze ontdekking van Fenytoine als natrium kanaal blokker

Nature’s review van 8 april 2019 is een aanvullend ondersteunend bewijsstuk voor de strategie van ons om een ​​breedwerkende natriumkanaalblokker te ontwikkelen als een topische behandeling voor neuropathische pijn.

Dr Kingwell wees erop dat, ondanks dwingende genetische validatie, medicijnontwikkelaars nog steeds moeite hebben om de therapeutische belofte van het Nav1.7-natriumkanaal als pijndoel te ontgrendelen.

Maar na verschillende mislukkingen in de fase II-ontwikkeling neemt het scepticisme toe of een dergelijk selectief doel een therapeutisch potentieel heeft in de echte wereld.

Toen onderzoekers in 2006 meldden dat patiënten met nulmutaties in het spanningsafhankelijke natriumkanaal Nav1.7 ongevoelig voor pijn waren, startten er een jacht op nieuwe pijnstillers. Nav1.7 beloofde een voorbeeld te zijn voor de toekomst van de geneesmiddelenontwikkeling.

In plaats daarvan bewijzen een hoop mislukkingen hoe moeilijk het kan zijn om zelfs de meest duidelijke doelen in goede therapeutica om te zetten.

De meest recente tegenslag op dit gebied werd aangekondigd in oktober 2018, toen Biogen zijn Nav1.7 blocker vixotrigine trok in pijnlijke lumbosacrale radiculopathie, als gevolg van een mislukte fase II-studie. Fase III-onderzoek is nog steeds gepland in trigeminus neuralgie. En er loopt een fase II-studie in Dunne Vezel Neuropathie.

Maar de perspectieven zijn nu vaag. Interessant genoeg faalden veel andere selectieve stoffen in het recente verleden:

  • PF-05089771 van Pfizer werd stopgezet in 2015 na een mislukte fase II-studie bij pijnlijke diabetische perifere neuropathie;
  • TV-45070 van Teva / Xenon werd stopgezet in 2017 na een mislukte fase II-studie bij postherpetische neuralgie;
  • RG-6029 / GDC-0310 van Roche / Genentech / Xenon werd stopgezet in 2018 voorafgaand aan de fase II-initiatie.

Fenytoine is wel veelbelovend

Wij zijn enkele jaren geleden gestart met de ontwikkeling van een actuele formulering van de breed werkende natrium kanaalblokker, Fenytoine. Inmiddels hebben we een indrukwekkend veiligheidspakket ontwikkeld, evenals een proof-of-concept in perifere neuropathische pijn.

Na overleg met de Nederlandse MEB, starten we met voorbereidingen voor twee centrale onderzoeken bij pijnlijke diabetische neuropathie aan 2 Nederlandse universiteiten.

David Hackos, senior scientist bij Genentech, wees erop dat met de huidige enorme onvervulde behoefte aan nieuwe pijnverminderingsopties, en met de aanhoudende opioïde crisis gaande in de Verenigde Staten en beginnend in Europa: “veel farmaceutische bedrijven blijven zich inzetten voor Nav1.7 . Maar ze hebben hun opvattingen getemperd.” Hij denkt nu dat deze weg echt heel moeilijk is, maar nog steeds mogelijk.

Verder werd erop gewezen dat niet-selectieve Nav-blokkers nuttige pijnverlichting kunnen bieden, maar de gegeneraliseerde zenuwblokkade en ongewenste bijwerkingen zoals duizeligheid onderstrepen de behoefte aan verbeterde selectiviteit om op bredere pijnmarkten te komen.

De andere mogelijkheid om de bijwerkingen te verminderen is onderzocht door ons en leidt ons duidelijk in een andere richting: breedwerkende natriumblokkering, maar niet in de bloedbaan terechtkomen en lokaal werkend.

Tot op heden wordt onze benadering gezien als een nieuwe innovatieve benadering, die mogelijk een nieuwe behandeling creëert op basis van een oud her gebruikt medicijn in een nieuwe formulering. En in een veld van een nieuwe indicatie.

April 2010, prof. dr. Jan M. Keppel Hesselink , revisie mei 2019, JMKH

Bron

PNAS: Pain perception is altered by a nucleotide polymorphism in SCN9A. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 03/22/10, Published online before print March 8, 2010, doi: 10.1073/pnas.0913181107PNAS March 16, 2010 vol. 107 no. 11 5148-5153

Proglumide, een cholecystokinine antagonist


Wat kunnen wij voor u betekenen?

Wat kunnen wij voor u betekenen?

Ik ga akkoord met de privacyverklaring*