Methadon bij neuropathische pijn

In een recent artikel stond over Methadon en neuropathische pijn:

  • Methadone appears to have unique properties including N-methyl-D-aspartate antagonist activity that may make it especially useful in the management of intractable neuropathic pain. [1]

pixabay-2754956-INP.jpg Methadon voor neuropathische pijnIndications for Methadone (Treatment for Pain States Cost Morphine allergy Neuropathic pain Opioid adverse effects Pain refractory to other opioids Uncontrolled pain):

  1. Morphine allergy
  2. Neuropathic pain
  3. Opioid adverse effects
  4. Pain refractory to other opioids
  5. Uncontrolled pain

En methadon werkt bij pijn niet alleen via de NMDA receptoren, maar ook via een subtype van de opiaat receptoren, de mu receptor.[2]

Er zijn meer artikelen die aangeven dat methadon voor therapie-refractaire neuropathische pijn zinvol kan zijn.[3]

Methadon kan zinvol zijn bij pijn

Uit verhalen van patiënten op het web lijkt het erop dat lage doses (3 maal 5 mg) zinvol kunnen zijn bij de behandeling van uitbehandelde neuropathische pijn.[4] Wij bevelen aan om als gekozen wordt voor methadon, te beginnen met 3 maal daags 2.5 mg en dan om de 3 dagen de dosis op te hogen naar 5 mg.

Die lage dosering wordt ook in de VS aanbevolen:

  • …however, with repeated dosing, relatively small doses of methadone may have the analgesic efficacy of much larger doses of morphine.

Methadon: verdere details

We citeren delen van het methadon-protocol van het integraal kankercentrum Nijmegen dat een goede samenvatting biedt:

Methadon is een synthetisch opioïd dat in het algemeen niet als eerste keuze preparaat in aanmerking komt, ondermeer wegens de bijzondere farmacokinetiek en dynamiek. Het middel heeft een grote interindividuele responsvariabiliteit en dient dus zeer zorgvuldig te worden getitreerd. Methadon werkt behalve op opioïdreceptoren (voornamelijk μ, en δ, ) ook als een NMDA-receptorblokker; deze receptor speelt een rol bij neuropathische pijn.

Methadon kan worden voorgeschreven bij neuropathische pijn, wanneer andere medicatie zoals tricyclische anti-depressiva, anti-epileptica of opioïden niet effectief zijn gebleken. Beschikbare preparaten Symoron® tablet 5 mg Pinadone® drank 1 mg/ml Methadondrank 5 mg/ml, 100 ml (mixtura methadoni 5 mg/ml FNA)

Farmacokinetiek van Methadon

Methadon wordt zowel oraal als rectaal goed opgenomen, maar wordt bij voorkeur voor oraal voorgeschreven. Bij een voornemen tot rectale toediening dient men zich ervan te vergewissen dat er geen factoren zijn die de rectale opname kunnen verstoren. De pijnstilling begint na 30-60 minuten, maximaal na 90-120 minuten.

Werkingsduur is aanvankelijk 4- 6 uur, na herhaalde toediening ontstaat cumulatie en een langere werkingsduur van 8-12 uur. Halfwaardetijd: 8-75 uur. De biologische beschikbaarheid is ~80%. In het begin moet methadon frequent, naar behoefte, gedoseerd worden om een goed pijnstillend effect te bereiken.

De primaire halfwaardetijd van methadon is aanvankelijk kort als gevolg van redistributie naar vetweefsel. Bij iedere volgende dosis neemt de halfwaardetijd toe totdat de spiegel in vetweefsel even hoog is als in plasma. Methadon is zeer sterk lipofiel en stapelt zich in het vetweefsel ook in hersenen, darm, lever, spier, longen, nier en plasma eiwitten.

De ongebonden fractie, de actieve fractie, gemiddeld 12%, kan sterk variëren. Dit verklaart mede de variabele respons. Na ca. 1 week kan de toedieningfrequentie verlaagd worden tot 2 x daags. Sommige patiënten behoeven een 4x daagse dosering, terwijl fragiele ouderen vaak met een éénmaal daagse dosering uitkomen.

Eventueel dosering verlagen

Ook dosisverlaging kan nodig zijn, omdat stapeling kan optreden met intoxicatie als gevolg. Bij cachectische patiënten moet men al eerder overwegen de dosering te verlagen Methadon wordt gemetaboliseerd in de lever en het heeft geen actieve metabolieten, die zouden kunnen stapelen bij een nierfunctiestoornis. Methadon en zijn inactieve metabolieten worden via feces en urine uitgescheiden.

Farmacodynamiek Er is geen voorspelbare relatie tussen het plasmaniveau en het pijnstillend effect. Eenmaal ingesteld behoeft de toedieningfrequentie en de dosishoogte geen aanpassing. Methadon remt de re-uptake van serotonine en norepinephrine, dat kenmerkend is voor de anti-depressieve werking. Als antagonist van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren voorkomt methadon centrale sensibilisatie en vermindert het de opioïdtolerantie.

Klinisch betekent dit na instelling een stabiele pijnstilling. Als toch een vermindering van het pijnstillend effect optreedt, moet sterk gedacht worden aan verandering van het metabolisme door toevoegen van medicatie die invloed heeft op dit metabolisme. Omgekeerd geldt dit ook voor plotseling optredende intoxicatieverschijnselen. Zie interacties.

Bijwerkingen van Methadon

De bijwerkingen van methadon zijn hetzelfde als van morfine, nl. sedatie, misselijkheid, braken, obstipatie, duizeligheid, droge mond, miosis, euforie of dysforie, hypotensie, ademhalingsdepressie. NB: Bijwerkingen kunnen – op grond van de farmacokinetiek – ook later nog optreden.

Verschijnselen van overdosering: Pinpoint-pupillen, myoclonieën, ademhalingsdepressie, depressie van het centrale zenuwstelsel (van stupor tot coma), hypothermie, bradycardie, hypotensie en shock. Therapie overdosering: Als ademfrequentie < 8 per minuut en/of slecht wekbaar en/of cyanose (als deze symptomen niet logischerwijze voortvloeien uit het natuurlijk beloop van het ziekteproces): Geef i.v. 0,4 mg naloxon, langzaam, in fracties van 0,1 mg tot het gewenste effect optreedt, maximaal 0,4 mg i.v. (dit vanwege acute abstinentie en pijn).

Als men naloxon als antidotum toe wil passen bij ernstige sufheid, zonder acute omstandigheden als ademdepressie en/of cyanose, dient men veel voorzichtiger te doseren, namelijk, na verdunning van 0,4 mg in 10 ml, als fracties van ½ ml (0,02 mg) per 2 minuten.

Gezien de lange eliminatiehalfwaardetijd van methadon en de korte halfwaardetijd van naloxon zijn meerdere toedieningen nodig en blijft regelmatige controle gedurende 48 uur wenselijk. Methadon wordt veel lager gedoseerd dan morfine. Dit geldt des te sterker naarmate de patiënt tevoren meer morfine gebruikte. Er is geen vaste equivalente dosis t.o.v. morfine. Deze kan variëren van 1:4 tot zelfs meer dan 1:30.

Methadon interacties

Hier worden enkele middelen genoemd die een effect hebben op het metabolisme van methadon (middels CYP3A4 & CYP2B6); het betreft geen uitputtende lijst. • Metabolismevertragend zijn o.a.: Amitriptyline, cimetidine, macroliden anti-biotica. • Metabolismeversnellend zijn o.a.: carbamazepine, phenytoïne, rifampicine, phenobarbital.

Uitgangspunt bij de toepassing van methadon is titreren/doseren op geleide van pijn. Doses en doseringsintervallen moeten individueel bepaald worden op geleide van (het aanhouden van) het pijnstillend effect. Lees alvorens u methadon overweegt de volgende waarschuwingen.

Waarschuwingen

  • I.v.m. het risico op stapeling en overdosering wordt aangeraden patiënt klinisch in te stellen op methadon, tenzij strikte monitoring thuis mogelijk is.
  • Methadon kan QT-tijd verlengen, en torsade de pointes veroorzaken, zeker in combinatie met andere medicatie die QT-tijdverlenging geeft (o.a. Amitriptyline, haloperidol, domperidon, antiarrhythmica).
  • Er zijn vele farmacokinetische en farmacodynamische interacties tussen methadon en andere geneesmiddelen.
  • Patiënten die methadon gebruiken mogen niet starten of stoppen met andere medicatie zonder overleg met hun behandelend arts i.v.m. mogelijke interacties die overdosering danwel QT-tijdverlenging geven.
  • Patiënten dienen methadon te gebruiken exact volgens voorschrift; voorschrijver dient patiënt te waarschuwen voor de gevolgen van overdosering, nl. levensbedreigende ademdepressie.
  • Bij verschijnselen van overdosering (trage, moeizame onregelmatige ademhaling, spiertrekkinkjes, verminderd bewustzijn, extreme slaperigheid, wazig zien, duizeligheid, verwardheid, problemen met denken, spreken, lopen) direct behandelend arts raadplegen.

Bronnen en literatuur over Methadon.

15 oktober 2009: auteur: prof. dr. Jan M. Keppel Hesselink, arts-farmacoloog
‘Methadon bij neuropathische pijn’

De rol van het vasculaire endotheel


Referentielijst

[1] Moulin DE, Palma D, Watling C, Schulz V. | Methadone in the management of intractable neuropathic noncancer pain. | Can J Neurol Sci. | 2005 Aug;32(3):340-3.

[2] Mizoguchi H, Watanabe C, Yonezawa A, Sakurada S. | New therapy for neuropathic pain. | Int Rev Neurobiol. | 2009;85:249-60.

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 15951657

[4] Hays L, Reid C, Doran M, Geary K. | Use of methadone for the treatment of diabetic neuropathy. | Diabetes Care. | 2005 Feb;28(2):485-7.


Wat kunnen wij voor u betekenen?

Wat kunnen wij voor u betekenen?

Ik ga akkoord met de privacyverklaring*