Neuropathische pijn? Gliopathische pijn!

Gliopathische pijn? Bij het horen van de term neuropathische pijn denken we onwillekeurig aan het neuron en de pathologie ervan (neuro-pathisch). Die reflex doet echter grote afbreuk aan de complexe pathogenese van neuropathische pijn en staat nieuwe ontwikkelingen in de weg.

Gliopathische pijn is de nieuwe term om aan te geven dat chronische pijn samenhangend met het zenuwstelsel ook voor een deel niet veroorzaakt kan worden door de neuronen, maar de glia-cellen.

Dat gliacellen veel belangrijker zijn dan dat we dachten, is inmiddels voldoende bekend. Deze cellen zitten ook stampvol met allerlei relevante receptoren en zijn dus echt niet meer het bindweefsel van ruggenmerg en hersenen.

Nu is door de neuropathische pijn een nieuwe term bedacht, die de rol van het glia centraal stelt.[1] In deze analyse zullen we een lans breken voor de introductie van een nieuwe term: gliopathische pijn. Wij menen dat we betere pijnstillers voor onze patiënten kunnen gaan ontdekken.

Vooral omdat als we naast de inmiddels platgetreden paden van de neuropathische pijn, het glia en de asterocyten als nieuwe ‘drugtargets’ gaan zien. En zelfs onder farmaca die al beschikbaar zijn en geregistreerd.

Miljarden omzet door Gabapentine

Neuropathische pijn is, sinds Gabapentine ontwikkeld werd en in 2002 in de VS geregistreerd werd voor postherpetische neuralgie, een opkomende indicatie.

Pfizer is het vervolgens gelukt om met Gabapentine miljarden per jaar aan omzet te genereren. De introductie van een superneurontin, het Pregabaline was het volgende hoofdstuk in de behandeling van neuropathische pijn in 2004.

Het denken over de pathogenese van neuropathische pijn is in belangrijke mate gerelateerd aan de research inspanningen van diverse grote farmaceutische industrieën, die de laatste jaren middelen zoals Gabapentine, Pregabaline en Duloxetine op de markt gebracht hebben.

Glutamate antagonisten

De pathogenetische hypothese die het meest gangbaar is, heeft haar wortels dan ook in de zenuwcel zelf, met zijn ionkanalen en neurotransmitters. Vele targets die op receptoren of ionkanalen gericht zijn, zijn momenteel in vroege of latere fase van de geneesmiddelen ontwikkeling.

Glutamate antagonisten, remmers van transporteiwitten op het neuron, zoals bicifadine en vele natrium kanalen modulatoren zijn daar voorbeelden van. Ons denken is dus in hoge mate bepaald door het neuron.

Dat lijkt op het eerste gezicht ook vrij logisch, de eerste goede analgetica, zoals Amitriptyline en enkele oude anti-epileptica zoals Fenytoine werken namelijk via neurotransmitters of ionkanalen. Deze zijn goed inzetbaar bij neuropathische pijn.

Echter, dit neuron denken bij neuropathische pijn levert de laatste jaren alleen maar meer van hetzelfde op. Terwijl ook meer en meer getwijfeld wordt aan de werkzaamheid van enkele veel gebruikte analgetica binnen deze familie van stoffen.

In het geneesmiddelenbulletin werd bijvoorbeeld aandacht gevraagd voor de misstanden tijdens de ontwikkeling van Neurontin en het overmatige en niet door onderzoek geschraagde enthousiasme voor die stof bij de behandeling van neuropathische pijn. 

Neuropathische pijn is dominant

In een recent commentaar in het tijdschrift ‘Pain’ kunnen we aflezen hoe dominant het neuro-pathisch denken is binnen de gemeenschap van pijnexperts. De auteur begint zijn exposé met de opmerking dat vermoedelijk de belangrijkste mechanistische hypothese voor het ontstaan van neuropathische pijn de hypothese is van de toegenomen excitabiliteit.

Dit door beschadigingen van de neuronen, die leiden tot spontane en persistente abnormale ontladingen. En dat die ectopische activiteit een gevolg is van veranderingen in expressie, transport of activatie van de natrium kanalen. Vervolgens voegt de auteur toe dat het precieze mechanisme onduidelijk is, of nu de bron ligt in het cellichaam van het aangedane neuron, of dat het ligt in naburige intacte neuronen.

Verder wordt er ingegaan op de toegenomen expressie van enkele natrium kanalen en dat TNF-alpha die expressie kan remmen, en dus dat TNF-alpha een boeiende rol zou kunnen spelen in de behandeling van neuropathische pijn. Dat er vervolgens alleen verwezen wordt naar de zeer dure preparaten etanercept en infliximab, maar niet naar de oeroude TNF-alpha blokker pentoxifylline is op zich ook een teken.[2]

Per neuron tien glia cellen

Nu is het noemen van TNF-alpha alleen in de context van natrium kanalen bij neuropathische pijn in een artikel anno 2010 op zijn minst bizar te noemen, daar de laatste jaren veel aanwijzingen gekomen zijn dat dit molecuul betrokken is bij de reactieve glia cellen bij neuropathische pijn, de asterocyten.[3][4]

Als we dan ook ons realiseren dat op ieder neuron in het centrale zenuwstelsel er tien glia cellen bestaan, waaronder asterocyten, en dat een bij neuropathische pijn geactiveerde gliacel contacten maakt met vele honderden neuronen, is het niet te gewaagd om van gliopathische pijn te gaan spreken.

Gliopathische pijn dus.

Gliopathische pijn

Onderzoekers uit California schreven in oktober 2009 een boeiend overzicht over deze materie:

• Neurons in sensory ganglia are surrounded by satellite glial cells (SGCs) that perform similar functions to the glia found in the CNS. When primary sensory neurons are injured, the surrounding SGCs undergo characteristic changes. There is good evidence that the SGCs are not just bystanders to the injury but play an active role in the initiation and maintenance of neuronal changes that underlie neuropathic pain. In this article the authors review the literature on the relationship between SGCs and nociception and present evidence that changes in SGC potassium ion buffering capacity and glutamate recycling can lead to neuropathic pain-like behavior in animal models. The role that SGCs play in the immune responses to injury is also considered. We propose the term gliopathic pain to describe those conditions in which central or peripheral glia are thought to be the principal generators of principal pain generators. 

Versie oktober 2009; Drs David J. Kopsky, arts, November 2010
‘Neuropathische pijn? Gliopathische pijn!

Wat is het Cauda Equina Syndroom?

Bekijk hier video’s van onze patiënten over neuropathie.