Aldose Reductase Inhibitor studies

Aldose Reductase Inhibitor studies in diabetische neuropathie zijn de laatste jaren uitgevoerd, vooral in Japan. In een recent overzicht over die studies wordt de klemtoon gelegd op de rol van de verhoogde aldose reductase.

pixabay-2815641-INP.jpg Aldose Reductase Inhibitor studiesEn wordt gesteld dat deze factor belangrijk is bij de pathogenese van de pijnlijke diabetische neuropathie. De auteur stelt, na het bespreken van een groot aantal dierstudies, dat:

  • The importance of increased Aldose Reductase activity has been confirmed in several clinical trials of Aldose Reductase inhibitors.  

En vervolgens:

  • In particular, a 52-week multicenter (78 centers in Japan) placebo-controlled double-blind parallel group study of the AR inhibitor fidarestat in 279 patients with type 1 and type 2 diabetes and associated peripheral neuropathy revealed beneficial effects of treatment on subjective symptoms including numbness, spontaneous pain, sensation of rigidity, paresthesia in the sole upon walking, heaviness in the foot, and hypesthesia.[1][2]

Epalrestat: op de markt in Japan en China

  • Epalrestat of (E,E)-2-[5-(2-Methyl-3-phenyl-prop-2-enylidene)-4-oxo-2-sulfanylidene-thiazo lidin-3-yl]acetic acid.

Een van de meest onderzochte remmers van aldose reductase. Een vergelijkbaar resultaat als bovengenoemd werd bereikt in de Japanse Aldose Reductase Inhibitor-Diabetes Complications Trial, waarin meer dan 500 patiënten werden behandeld. [3]

Deze aldose reductase remmer is inmiddels in Japan toegelaten voor de behandeling van diabetische neuropathie:

  • Epalrestat is an aldose reductase inhibitor that is approved in Japan for the improvement of subjective neuropathy symptoms, abnormality of vibration sense, and abnormal changes in heart beat associated with diabetic peripheral neuropathy. [4] 

In Japan blijft men werken aan de aldose reductase weg, ook omdat dat tot nu de enige echte pathogenetische behandelingsoptie lijkt te zijn, die de progressie van de neuropathie mogelijk zou kunnen remmen.[5] 

Ranirestat® haalt het niet

Ranirestat is een tweede generatie aldose reductase remmer, die net zoals epalrestat getoetst wordt bij de behandeling van diabetische neuropathie. In een Canadese studie met meer dan 500 patiënten, bleek ranirestat uiteindelijk niet duidelijk te verschillen van wat placebo deed, hoewel er wel een tendens waarneembaar was:

  • Treatment with ranirestat appears to have an effect on motor nerve function in mild to moderate DSP, but the results of this study failed to show a statistically significant difference in sensory nerve function relative to placebo.[6] 

Japanse preklinische studies waren wel duidelijk positief.[7] 

Verslechtering in de controlegroep

In een groep met ruim zevenhonderd patiënten, waarvan de helft behandeld werd gedurende jaren met Epalrestat en de andere helft als controle diende, bleek de verslechtering in de zenuwgeleiding alleen in de controle groep opgetreden te zijn.[8] 

  • Epalrestat was found to prevent deterioration of MCV especially in well-controlled patients without advanced complications. No remarkable side effects serious enough to discontinue the study was observed. 

Andere studies met fysiologische read-outs ondersteunen deze bevindingen, maar alle studies zijn wel van Japanse bodem:

  • These observations suggest that Epalrestat may have therapeutic value at the early stage of diabetic neuropathy and that the pupillary light reflex and minimum latency of F-wave may be useful indicators of diabetic neuropathy.[9] 

In een recent Duits overzicht worden twee stoffen genoemd die mogelijk de progressie van de diabetische neuropathie kunnen remmen:

  • Among these agents, only alpha-lipoic acid is available for treatment in several countries and Epalrestat in Japan.[10]

Vergelijk met vitamine B

In 2009 kwam ook een positieve studie uit India beschikbaar. De Indiase auteurs keken naar een patiënten collectief van vele honderden patiënten. Zij vergeleken Epalrestat met vitamine B. Hun conclusie was:

  • Epalrestat, an aldose reductase inhibitor, seems to be a better alternative than Methylcobalamine in the treatment of diabetic neuropathy. In the present study, Epalrestat was clearly ahead of Methylcobalamine in efficacy parameters such as sensory loss, burning sensation, numbness, muscle cramps, and weakness. Epalrestat 50 mg thrice daily was better tolerated than Methylcobalamine 500 mg for a 12-week treatment period.
    Our study also confirms the safety of Epalrestat as there were no serious adverse events during the study. From the present study, we can conclude that Epalrestat has a better efficacy and safety profile than Methylcobalamine in the treatment of diabetic neuropathy.
    (bron: Maladkar M, Rajadhyaksha G, Venkataswamy N, Hariharan RS, Lohati SR. Efficacy, safety, and tolerability of Epalrestat compared to Methylcobalamine in patients with diabetic neuropathy. Int J Diab Dev Ctries [serial online] 2009 [cited 2010 Mar 8];29:28-34. Available from: )

We konden helaas geen Europese of VS studies vinden met Epalrestat. Het lijkt een boeiende stof te zijn. Vergelijkbare stoffen hebben hetzelfde klinische profiel, zoals ranirestat en fidarestat.

Een andere studie die zich richt op de beïnvloeding van de pathogenese is die met de PKC-β inhibitor ruboxistaurin.[11] Zie ook deze link.

April 2010, prof. dr. Jan M. Keppel Hesselink 

Stikstofmonoxide bij pijn, of juist niet?

Bekijk hier video’s van onze patiënten over neuropathie.

Publicaties over Fenytoine crème
Literatuur over CRPS behandelingen
Bronnen voor Pycnogenol en diabetische retinopathie


Referentielijst

[1] Obrosova IG. | Diabetic painful and insensate neuropathy: pathogenesis and potential treatments. | Neurotherapeutics. | 2009 Oct;6(4):638-47.

[2] Hotta N, Toyota T, Matsuoka K, Shigeta Y, Kikkawa R, Kaneko T, Takahashi A, Sugimura K, Koike Y, Ishii J, Sakamoto N; SNK-860 Diabetic Neuropathy Study Group. | Clinical efficacy of fidarestat, a novel aldose reductase inhibitor, for diabetic peripheral neuropathy: a 52-week multicenter placebo-controlled double-blind parallel group study. | Diabetes Care. | 2001 Oct;24(10):1776-82.

[3] Hotta N, Akanuma Y, Kawamori R, Matsuoka K, Oka Y, Shichiri M, Toyota T, Nakashima M, Yoshimura I, Sakamoto N, Shigeta Y. | Long-term clinical effects of epalrestat, an aldose reductase inhibitor, on diabetic peripheral neuropathy: the 3-year, multicenter, comparative Aldose Reductase Inhibitor-Diabetes Complications Trial. | Diabetes Care. | 2006 Jul;29(7):1538-44.

[4] Ramirez MA, Borja NL. | Epalrestat: an aldose reductase inhibitor for the treatment of diabetic neuropathy. | Pharmacotherapy. | 2008 May;28(5):646-55.

[5] Ohmura C, Watada H, Azuma K, Shimizu T, Kanazawa A, Ikeda F, Yoshihara T, Fujitani Y, Hirose T, Tanaka Y, Kawamori R. | Aldose reductase inhibitor, epalrestat, reduces lipid hydroperoxides in type 2 diabetes. | Endocr J. | 2009;56(1):149-56. Epub 2008 Nov 8.

[6] Bril V, Hirose T, Tomioka S, Buchanan R; Ranirestat Study Group. | Ranirestat for the management of diabetic sensorimotor polyneuropathy. | Diabetes Care. | 2009 Jul;32(7):1256-60. Epub 2009 Apr 14.

[7] Matsumoto T, Ono Y, Kuromiya A, Toyosawa K, Ueda Y, Bril V. | Long-term treatment with ranirestat (AS-3201), a potent aldose reductase inhibitor, suppresses diabetic neuropathy and cataract formation in rats. | J Pharmacol Sci. | 2008 Jul;107(3):340-8. Epub 2008 Jul 8.

[8] Matsuoka K, Sakamoto N, Akanuma Y, Hotta N, Shichiri M, Toyota T, Oka Y, Kawamori R, Shigeta Y; ADCT Study Group. | A long-term effect of epalrestat on motor conduction velocity of diabetic patients: ARI-Diabetes Complications Trial (ADCT). | Diabetes Res Clin Pract. | 2007 Sep;77 Suppl 1:S263-8. Epub 2007 Jun 27.

[9] Nakayama M, Nakamura J, Hamada Y, Chaya S, Mizubayashi R, Yasuda Y, Kamiya H, Koh N, Hotta N. | Aldose reductase inhibition ameliorates pupillary light reflex and F-wave latency in patients with mild diabetic neuropathy. | Diabetes Care. | 2001 Jun;24(6):1093-8.

[10] Frysztak RJ, Neafsey EJ. | The effect of medial frontal cortex lesions on respiration, "freezing," and ultrasonic vocalizations during conditioned emotional responses in rats. | Cereb Cortex. | 1991 Sep-Oct;1(5):418-25.

[11] Danis RP, Sheetz MJ. | Ruboxistaurin: PKC-beta inhibition for complications of diabetes. | Expert Opin Pharmacother. | 2009 Dec;10(17):2913-25.


Wat kunnen wij voor u betekenen?

Wat kunnen wij voor u betekenen?

Ik ga akkoord met de privacyverklaring*